Situação recente da fabricação de nanomateriais e suas aplicações potenciais no gerenciamento de doenças neurológicas

Resumo

Os nanomateriais (NMs) estão recebendo atenção notável devido às suas propriedades e estrutura únicas. Eles variam de átomos e moléculas aos de materiais a granel. Eles podem ser projetados para atuar como veículos de entrega de drogas para cruzar as barreiras hematoencefálicas (BBBs) e utilizados com melhor eficácia e segurança para entregar moléculas específicas em células-alvo em comparação com o sistema convencional para distúrbios neurológicos. Dependendo de suas propriedades, vários quelantes de metal, nanopartículas de ouro (NPs), micelas, pontos quânticos, NPs poliméricos, lipossomas, NPs de lipídios sólidos, micropartículas, nanotubos de carbono e fulerenos foram utilizados para vários fins, incluindo a melhoria do sistema de entrega de drogas, avaliação da resposta ao tratamento, diagnóstico em estágio inicial e gerenciamento de distúrbios neurológicos por meio de neuroengenharia. BBB regula a penetração / movimento de micro e macromoléculas, protegendo-as de muitos tipos de doenças. Este fenômeno também impede a entrega de drogas para os distúrbios neurológicos, como doença de Alzheimer (DA), doença de Parkinson (DP), esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica e tumores cerebrais primários. Para alguns distúrbios neurológicos (DA e DP), a poluição ambiental foi considerada uma das principais causas, visto que metais e / ou óxidos metálicos de diferentes origens são inalados e se depositam nos pulmões / cérebro. Idade avançada, obesidade, diabetes e doenças cardiovasculares são outros fatores para a rápida deterioração da saúde humana e o início da DA. Além disso, as mutações genéticas também foram examinadas para causar as formas familiares de início precoce de AD. A DA leva ao comprometimento cognitivo e ao depósito de placas no cérebro, levando à morte das células neuronais. Com base nesses fatos e considerações, esta revisão elucida a importância dos quelantes de metal, NMs e / ou NPs usados ​​com frequência. A presente revisão também discute o estado atual e os desafios futuros em termos de sua aplicação na entrega de medicamentos para o gerenciamento de doenças neurológicas.

Revisão

Histórico

Nanomateriais (NMs) são expressos como materiais com tamanhos típicos na faixa de 1–100 nm. Basicamente, eles são baseados em compósitos (combinam NMs com outros NMs ou com materiais maiores do tipo bulk), baseados em dendrímeros (polímeros nanométricos construídos a partir de unidades ramificadas), baseados em carbono (fulerenos, nanotubos) e baseados em metal (quantum pontos, nanoprata, nanogold e óxidos de metal (óxido de cério, óxido de titânio, óxido de ferro e óxido de zinco) materiais. Neste século de vanguarda, a fabricação dessas nanopartículas (NPs), uma por uma ou cluster, com tamanho de partícula e formatos desejados, levou a muitas aplicações promissoras na entrega de genes de drogas, gerenciamento de doenças, produtos farmacêuticos, cosméticos, alimentos, cristais fotônicos, revestimentos, tintas, catálise, biorremediação, ciência de materiais, crescimento de plantas e / ou sua produção e proteção [1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12].

O uso de NMs em níveis comerciais e industriais aumentou consideravelmente, por exemplo, cerca de 3.000 toneladas de TiO ₂ NPs por ano eram produzidos [13] e mais de 50% eram usados ​​em produtos de cuidados pessoais, como protetores solares [14]. Da mesma forma, NPs de prata e ouro têm sido amplamente utilizados na medicina, diagnóstico de doenças, tecnologia de sensores, nivelamento biológico, produtos farmacêuticos e muitas outras aplicações biomédicas [2, 11, 15,16,17,18]. Dependendo de suas propriedades magnéticas, os NPs de ferro e óxido de ferro têm sido amplamente empregados para o tratamento do câncer, administração de drogas, ressonância magnética, catálise e remoção de pesticidas do sistema de água potável [11]. Os NPs de platina são usados ​​como antioxidantes e catalisadores [10, 19], enquanto os NPs de paládio são amplamente aplicados como catalisadores e na terapia do câncer [10].

Nos últimos anos, esses NMs estão sendo usados ​​como nanomedicamentos e desempenham um papel vital no diagnóstico e tratamento de vários distúrbios neurológicos em todo o mundo. Assim, a nanomedicina é um campo emergente onde NMs projetados são utilizados para a detecção, tratamento e prevenção de várias doenças, incluindo distúrbios neurológicos. Nanomedicinas são constituídas por moléculas em nanoescala com maior biodisponibilidade de drogas. Freqüentemente, os NMs são projetados para não interagir com os mecanismos de defesa do corpo. Os NMs são menores em tamanho e podem ser facilmente armazenados em tecidos periféricos para maior disponibilidade de período no corpo [20]. Os NMs podem interagir com sistemas fisiológicos em nível molecular e supra molecular. Eles podem ser redesenhados para responder contra o meio celular e desencadear as atividades biológicas desejadas na célula e no tecido com efeito adverso reduzido. As novas invenções nanotecnológicas estão fazendo uma valiosa contribuição terapêutica para o tratamento e redução de doenças potencialmente fatais, juntamente com os distúrbios neurológicos [21].

Quase todos os distúrbios neurológicos estão associados aos sistemas nervosos central e periférico. O cérebro, a medula espinhal e os nervos controlam todo o funcionamento do sistema corporal. Se algo der errado com o sistema nervoso, subsequentemente, problemas relacionados à fala, deglutição, respiração, aprendizagem, etc. são comumente detectados. As opções de tratamento e gerenciamento de doenças neurológicas são muito limitadas devido à barreira hematoencefálica (BBB) ​​que restringe o cruzamento e a baixa solubilidade de moléculas terapêuticas e drogas desejadas por via oral. Para superar esse problema, a nanotecnologia ofereceu uma oportunidade em novas invenções tecnológicas na forma de nanotubos, nanofios, nanoesferas, robôs, miniaturas, nanossuspensões, nanomedicinas, nanogéis, nanoemulsões, nanocarreadores, micropartículas (MPs), NPs, NPs poliméricos e de lipídios sólidos (SLNs), transportadores de lipídios sólidos, cristais líquidos (LCs), lipossomas, microemulsões (MEs) e hidrogéis para o sistema de entrega de drogas eficaz e direcionado e vários diagnósticos e gerenciamento de doenças [22].

Atualmente, esforços contínuos estão sendo feitos por vários grupos de pesquisa que trabalham com distúrbios neurológicos no desenvolvimento de nanomedicamentos para entrega de drogas direcionada usando NMs para o controle e gerenciamento eficazes de distúrbios neurológicos. Os distúrbios neurológicos mais frequentemente relatados são doença de Alzheimer (DA), doença de Parkinson (DP), esclerose lateral amiotrófica (ALS), esclerose múltipla (MS), tumores neurológicos e acidente vascular cerebral isquêmico [23]. Entre eles, a DA é categorizada por perda de memória, perda de acesso ao léxico e prejuízo no julgamento. É um distúrbio relacionado à idade e aumenta com o avanço da idade (60-85 anos). Ao lado da velhice, a obesidade, o diabetes e as doenças cardiovasculares são os principais fatores para a rápida deterioração da saúde humana e o início da DA. Mutações de genes foram descritas como causadoras do início precoce de formas familiares de DA e são conhecidas por codificar a proteína precursora de amiloide (APP) no cromossomo 21 [24], presenilina 1 (PS1) no cromossomo 14 [25] e presenilina 2 ( PS2) no cromossomo 1 [26]. A forma esporádica de início tardio da DA representa mais de 90% de todas as doenças. A etiologia da doença dobra a cada ano após os 65 anos e chega a 50% aos 85 anos [27]. O risco genético para a forma esporádica da DA é devido à herança do alelo ε4 da apolipoproteína E que está localizada no cromossomo 19q13 [27]. Esta proteína pode afetar a progressão da doença e a extensão do dano celular neurológico [27, 28]. Em vista disso, vários mecanismos foram postulados para elucidar a influência da apolipoproteína E no cérebro de pacientes com doença de Alzheimer [28]. Esta proteína também tem um fator de risco para o crescimento de comprometimento cognitivo leve (MCI), que pode posteriormente se converter em desenvolvimento de DA [29]. A DA contribui com mais de 80% da demência e agora foi categorizada como a doença mais devastadora do mundo [20, 30,31,32]. A poluição ambiental é a principal causa da progressão de AD e PD. Metal e óxido de metal de diferentes fontes são inalados e se depositam nos pulmões / cérebro. Por exemplo, CeO ₂ e TiO ₂ demonstraram acúmulo nos tecidos após exposição de longo prazo [33, 34]. Foi verificado que TiO ₂ NPs induziram sintomas semelhantes aos de PD em larvas de peixe-zebra e linhas de células PC 12. Isso induziu a eclosão prematura e perturbou sua locomoção [35]. O TiO ₂ Foi demonstrado que os NPs nos tecidos cerebrais do peixe-zebra induzem a geração de ROS, levando à morte celular na região do hipotálamo. Esses NPs também afetam a função do neurônio. Em um estudo recente, Yoo et al. [36] demonstraram que os NPs de ouro permitem a geração de neurônios dopaminérgicos induzidos para o tratamento da DP na presença de campos eletromagnéticos.

Como mencionado, a biodisponibilidade e entrega eficaz de drogas e outros compostos terapêuticos no sistema nervoso é restringida por duas barreiras, nomeadamente BBB e barreira do líquido cefalorraquidiano (BCSFB) [20, 37,38,39,40]. O BBB desempenha um papel significativo na proteção da entrada de patógenos transmitidos pelo sangue, como bactérias, vírus, parasitas e toxinas [41]. Embora o BBB facilite um escudo para o cérebro, ele também interfere no tratamento de vários distúrbios neurológicos. Portanto, é essencial desenvolver um sistema de liberação de drogas benigno e eficaz que possa cruzar a BBB e atingir as células-alvo sem produzir quaisquer efeitos adversos. Vashist et al. [42] relataram que a BBB diminuiu a concentração do medicamento que atinge o local de ação e diminuiu sua capacidade de tratar a doença-alvo; assim, a maior concentração de medicamentos reforçou a necessidade de desenvolver sistemas de administração de medicamentos baseados em nanomateriais. O estudo também destacou as tendências recentes de preparação de nanogel e sua importância no sistema de entrega de drogas. É importante notar que as moléculas lipofílicas ou as moléculas de baixo peso molecular (abaixo de 400–600 Da) cruzam a BBB; portanto, é necessário cautela na seleção de drogas para tratamentos de distúrbios neurológicos. A DA pode ser familiar ou esporádica, comprometimento cognitivo e depósitos de placas no cérebro levando à morte de células neuronais. É aconselhável prevenir a perda de neurônios funcionais ou substituir neurônios danificados. Foi revelado que o transplante de células-tronco neurais (NSC) melhora a cognição e a condutividade sináptica em modelo animal de DA [43].

Zhang et al. [44] relataram a importância dos NMs na terapia com células-tronco para vários tipos de doenças neurológicas. Os autores descobriram que o NM promove a proliferação e diferenciação das células-tronco tanto in vivo quanto in vitro, além de contribuir com papéis dominantes na imagem e rastreamento de células-tronco. Trekker et al. [45] também relataram a importância das células-tronco mesenquimais (MSCs) para tratar o acidente vascular cerebral isquêmico; no entanto, sua entrega sistemática ao alvo permanece um desafio. MSCs marcados com MNPs revestidos de dextrana foram disseminados no cérebro para áreas de risco aumentado de lesão cerebral e revelaram melhor recuperação funcional. O estudo relatou que, embora as vias de administração intravenosa fossem benignas, a quantidade de MSCs que cruzavam a BBB era limitada.

Nesta revisão, a ênfase principal foi dada aos quelantes de metal freqüentemente usados, NMs / NPs, e o estado atual em termos de sua aplicação no sistema de entrega de drogas para o gerenciamento de doenças neurológicas.

Distúrbios neurológicos e tratamento

Em conjunto, os principais desafios associados ao SNC são a ausência de ferramentas de diagnóstico inteligentes e a incapacidade de medicamentos eficazes para cruzar a BBB. Para superar esses problemas, várias formulações de NMs / NPs mostraram aplicações extensas e promissoras na entrega de drogas contra o tratamento e gerenciamento de distúrbios neurológicos (Fig. 1). A aplicação específica de NMs / NPs em doenças neurológicas como AD, PD, ALS, MS, tumores neurológicos e acidente vascular cerebral isquêmico é fornecida abaixo.

Diferentes tipos de NPs e sua aplicação no tratamento e gerenciamento de distúrbios neurológicos

Doença de Alzheimer

Atualmente, a DA afetou mais de 35 milhões de pessoas e espera-se que até 2050 os casos aumentem [22] em nível global. Atualmente, o tratamento da DA é baseado nos sintomas e na prevenção vascular usando inibidores da colinesterase e N antagonistas de -metil-D-aspartato. O uso da nanotecnologia no diagnóstico e tratamento da DA tem mostrado resultados promissores. Vários NMs estão sendo usados ​​no diagnóstico e tratamento da DA. Muitos métodos foram utilizados para preparar NPs, como polimerização de polímero, emulsão de gelificação iônica, evaporação de solvente, difusão de solvente, nanoprecipitação, secagem por pulverização e replicação de partículas em modelos não umectantes. A condição de AD pode ser melhorada usando NPs que têm uma boa afinidade com as formas amiloide-β (Aβ) que induzem "efeito sumidouro". O diagnóstico de DA e detecção de Aβ1 atingiu um estágio avançado usando bio-códigos de barras ultrassensíveis baseados em NP, sensores imunológicos e procedimentos de microscopia de varredura [46].

O foco principal do tratamento é direcionar a disfunção metabólica e agregação de proteínas e peptídeos Aβ. A formação de placas a partir da proteína Aβ é mostrada no Esquema 1 abaixo:

Formação de placas a partir da proteína β-amiloide

Os emaranhados neurofibrilares hiperfosforilados intracelulares e as placas amilóides (depósitos extracelulares de peptídeo Aβ) no cérebro são a principal causa da DA. Outras razões para a progressão da DA também foram sugeridas, nomeadamente a desregulação do sistema colinérgico e a deposição do péptido Aβ no cérebro [31]. Os NFTs danificam a integridade axonal e o transporte de neurotransmissores [47]. Um medicamento deve, portanto, ser formulado com caracteres significativos que podem cruzar o BBB. O BBB protege o cérebro contra patógenos variáveis. Moléculas lipofílicas, O ₂ e CO ₂ , e outras moléculas com peso molecular <600 g / mol podem se difundir facilmente pela BBB. Aminoácidos, glicose e insulina entram no cérebro por meio de endocitose mediada por receptor específico [48]. Muitos dispositivos foram desenvolvidos usando várias abordagens no transporte de drogas para cruzar a BBB e chegar ao tecido cerebral de pacientes com DA. Uma dessas abordagens é a conjugação de compostos ativos com nanocarreadores viz. micelas poliméricas, lipossomas, lipídios e NPs poliméricos com alta associação com BBB. Assim, a interação do nanocarreador com o sistema de transporte de nutrientes do cérebro permite que a droga alcance o local de destino. Por exemplo, Lockman et al. [49] relataram que o revestimento de NPs com tiamina tem como alvo as partículas para o transportador de tiamina BBB. A droga é então transportada pela BBB [50]. Materiais biodegradáveis ​​como carreadores são úteis no transporte do medicamento até o local de uso. Espera-se que esses tratamentos protejam, reparem e regulem os danos nos tecidos do sistema nervoso central (SNC) [51].

O marcador fluorescente hidrofílico ThT tem sido usado como uma sonda para a detecção de placas β-amilóide de AD [52]. Hartig et al. [53] entregaram os NPs ThT encapsulados contendo PBCA no cérebro de camundongos por injeção intra-hipocampal. No estudo, imagens TEM mostraram a presença de NPs na microglia e neurônios. A detecção de AD pode, portanto, ser feita usando esta técnica.

A investigação bioquímica do cérebro de pacientes com DA mostrou déficits neocorticais na colina acetiltransferase [54], que é responsável pela síntese da acetilcolina (Ach). Também é útil para aprender e aprimorar a memória. Portanto, é antecipado que a geração de neurônios colinérgicos no prosencéfalo basal e a perda de neurotransmissão no córtex cerebral contribuem para a deterioração da função cognitiva em pacientes que sofrem de DA. O tratamento do rato com escopolamina, um antagonista do receptor muscarínico ACh, reduziu os níveis de ACh com comprometimento simultâneo da memória espacial [55]. No entanto, foi observado que as substâncias que aumentam a liberação de ACh, viz. linopirdina, melhora a perda de memória induzida pela atropina [56].

NPs poliméricos foram feitos e encapsulados com 125I-clioquinol radiomarcado para aumentar o seu transporte para o cérebro e a retenção da placa amiloideβ de 125I-CQ. Observou-se que esses NPs são um veículo adequado para tomografia computadorizada de emissão de fóton único in vivo [22, 57]. Outro NP conhecido como óxido de ferro magnético está sendo utilizado de forma eficiente, pois possui maior área de superfície e efeitos magnéticos com menos toxicidade. Os NPs de ouro têm sido utilizados como uma ferramenta valiosa em estudos cinéticos para agregação de peptídeos Aβ. Além disso, NPs heterodiméricos foram sintetizados pela fusão de NPs de ouro contendo um núcleo magnético de cobalto (II) e uma casca de platina. Esses NPs foram estabilizados por revestimento com ácido lipóico-PEG e mostraram resultados promissores na DA [58]. Além disso, os SLNs são matrizes de núcleo lipídico tipicamente esféricas que podem solubilizar moléculas lipofílicas com eficiência. Os SLNs podem cruzar a BBB e drogas / moléculas terapêuticas podem ser entregues de forma eficiente no cérebro por endocitose [22, 59].

Os lipossomas são outro tipo de veículos de distribuição de drogas e contêm uma ou mais bicamadas de fosfolipídios para transportar drogas lipofílicas ou hidrofílicas. Os lipossomas de rivastigmina e os lipossomas modificados por peptídeo de penetração celular foram formulados para melhorar a distribuição no cérebro e reduzir o efeito colateral resultando em farmacodinâmica aprimorada. Os resultados mostraram que a concentração de rivastigmina em toda a BBB foram maiores após 8 horas de entrega no cérebro [60]. Os sistemas de distribuição de drogas à base de surfactante forneceram outra opção para distribuição de drogas por agregação de moléculas de surfactante na presença de água para formar estruturas com base na concentração de surfactante, presença de sais e temperatura. Os MEs são geralmente termodinamicamente estáveis. Assim, microemulsões, nanoemulsões e mesofases liotrópicas de LC podem ser geradas com diversas geometrias [22].

Dois tipos de NPs, como poli (poli ( n ) revestido de polissorbato 80 -butil cianoacrilato) e outro revestido com polissorbato 80 foram fabricados usando polimerização em emulsão para tratar DA [61]. Um NP funcional duplo foi desenvolvido para entrega de droga com base no polímero poli (ácido lático) PEGuilado com dois peptídeos de direcionamento, TGN (um ligante composto por 12 aminoácidos:TGNYKALHPHNGC) e QSH (d D-peptídeo enantiomérico:QSHYRHISPAQVC) por conjugação em a superfície de NPs e usado em casos de DA [62]. TGN foi usado para direcionar ligantes BBB enquanto QSH tem associação eficaz para placas Aβ. Esses NPs foram enviados diretamente para as placas Aβ por entrega direcionada nos cérebros de camundongos com DA. Assim, espera-se que o uso de PNs possa ser uma importante ferramenta para o diagnóstico e tratamento da DA [22].

Estudos pós-morte de tecidos cerebrais de pacientes com DA indicaram dois tipos de lesões, nomeadamente placas senis (SPs) e emaranhados neurofibrilares (NFTs). Descobriu-se que os SPs no cérebro de pacientes com DA são aumentados com cobre, zinco e ferro. Pensa-se que os metais interagem com metais e proteínas que podem influenciar a agregação de amilóide-β (Aβ) causando toxicidade. Zinco, cobre e ferro foram revelados a partir de várias investigações clínicas, para serem suplementados em placas Aβ em camundongos transgênicos [63,64,65,66]. Zinco e ferro foram detectados em neurônios contendo NFT. Ferro (III) e Cu (II) podem quelar com proteínas e alterar sua conformação básica promovendo fosforilação e agregação. Os metais têm preferência para se ligar a vários átomos em proteínas, como N, O e S. Assim, quelatos de metal podem ser usados ​​no tratamento de AD e os metais em excesso em SPs podem ser removidos por coordenação com proteínas. Aβ reduz íons cobre (II) e ferro (III) e produz H ₂ O ₂ por transferência dupla de elétrons para O ₂ [66].
$$ 2 {\ mathrm {H}} _ 2 {\ mathrm {O}} _ 2 \ a 2 {\ mathrm {H}} _ 2 \ mathrm {O} \ kern0.5em + \ kern0.5em {\ mathrm {O} } _2 $$
Este estresse oxidativo induzido por Aβ e toxicidade em cultura de células é moderadamente arbitrado por metionina e tirosina [67, 68]. As reações mediadas por radicais livres desempenham um papel significativo no envelhecimento e na fisiologia de muitas doenças neurológicas. Antioxidantes como compostos polifenólicos (resveratrol, curcumina, catequinas) são considerados muito úteis no tratamento da DA [69]. Esses compostos exibem propriedades antioxidantes e antiinflamatórias potentes (Tabela 1), e numerosas investigações in vitro mostraram que os polifenóis do chá verde podem proteger os neurônios dos danos induzidos pelo Aβ [70,71,72]. Os polifenóis do chá verde exibiram influência positiva em modelos animais de acidente vascular cerebral / isquemia cerebral, DA e DP. O chá verde contém galato de epigalocatequina (EGCG) como ingrediente ativo que atua como neuroprotetor contra Aβ.

A curcumina, um componente ativo encontrado na cúrcuma, atua como um potente agente antioxidante e antiinflamatório. Quando foi administrado a camundongos Tg2576 idosos, foi observada redução significativa do nível de Aβ e das placas [83]. Também bloqueou a agregação de Aβ e a formação de fibrilas in vitro (IC ₅₀ =0,8 μM) que reduziu as placas amilóides [83]. A curcumina possivelmente quela o ferro redox-ativo e o cobre [94]. Uma vez que sua solubilidade em água é muito baixa, com rápida eliminação sistêmica, baixa absorção e degradação em pH alcalino, é seguro mesmo em doses mais altas [95, 96]. Yang et al. [96] relataram que 10 mg kg ⁻¹ de curcumina administrada por via intravenosa ao rato rendeu nível máximo de curcumina sérica de 0,36 ± 0,05 μg ml ⁻¹ , enquanto uma dose de curcumina oral 50 vezes maior deu apenas 0,06 ± 0,01 μg ml ⁻¹ nível sérico. No entanto, Ravindranath e Chandrasekhara [97] relataram que a dose mais alta não resultou em maior absorção. As moléculas do fármaco que não são ionizadas em pH fisiológico são lipofílicas com baixa massa molecular e podem cruzar a BBB por difusão. Neuropeptídeos, aminoácidos e hexoses normalmente requerem um transportador específico para se difundir no cérebro [98], embora os peptídeos e proteínas possam cruzar a BBB pelo sistema de transporte saturável [99].

Nanocarregadores poliméricos são candidatos promissores porque podem abrir as junções estreitas (Tjs) de BBB, prolongar a liberação do medicamento e protegê-los contra a degradação enzimática [41]. NPs hidrofílicos com menos de 100 nm são transportadores de drogas muito eficazes. A bio-distribuição aumenta com a diminuição do tamanho dos NPs. A distribuição do ouro NP injetado (15, 50 e 100 nm) em camundongos mostrou maior quantidade de NP com tamanho de partícula de 15 nm no estômago, cérebro, coração, pulmão, fígado, baço, rim e sangue. As partículas maiores são absorvidas em menor quantidade no estômago, pâncreas, cérebro e sangue [100]. Uma série de fatores são responsáveis ​​pelo transporte rápido de drogas / moléculas terapêuticas através da BBB, por exemplo, massa molecular da droga, carga molecular, conformação estrutural, solubilidade do gradiente de concentração, polímero usado e afinidade da droga para se ligar a certos locais doadores / proteínas celulares [101]. O não aparecimento de toxicidade na BBB tanto in vitro quanto in situ sugere que os NPs podem ser transportados através da barreira por endocitose / transcitose ou mesmo por difusão. Eles podem ser absorvidos pelas células endoteliais do cérebro [102]. É, no entanto, essencial examinar a toxicidade do NP antes de seu uso como transportador. NPs carregados de droga testados para o tratamento de AD foram resumidos na Tabela 2.

Nenhum dos fármacos à base de não esteróides, nomeadamente fenserina, estatinas, tarenflurbil, tramiprosato e xaliprodeno, exibiu eficácia satisfatória no tratamento de doenças neurológicas [124,125,126]. No entanto, sabe-se que níveis elevados de colesterol estão relacionados ao aumento do risco de DA. Foi verificado com base em estudos em animais que a hipercolesterolemia promove a produção e deposição de Aβ. Atualmente, também existem duas classes de medicamentos aprovados para o tratamento da DA. O inibidor da esterase de colina (ChEI) donepezil (Aricept), galantamina (Reminyl) e rivastigmina (Exelon) são prescritos para o tratamento de DA leve a moderada. O N O antagonista de -metil-D-aspartato memantina é o único medicamento para o tratamento da demência moderada a grave. O excesso de íons de ferro, zinco e cobre causa precipitação de Aβ levando ao desenvolvimento de oligômeros Aβ tóxicos [127]. A formação de oligômeros Aβ pode ser facilmente evitada se os íons de metal acima forem quelados com ligantes não tóxicos, como diferrioximme ou D-penicilamina, dando complexos solúveis que podem ser removidos do sistema vivo. Poliestireno NPs de 240 nm conjugados com deferiprona administrada a neurônios corticais humanos em cultura in vitro mostraram diminuição da citotoxicidade ao prevenir a agregação de Aβ [128]. No entanto, a biodisponibilidade e a toxicidade limitam sua aplicação no sistema humano. Os nanocarreadores facilitam essa propriedade pela conjugação do agente quelante com eles.

Da mesma forma, 5-cloro-7-iodo-8-hidroxiquinolina (um derivado de quinol) é conhecido por ter alta afinidade para íons de zinco e cobre. O tratamento de camundongos transgênicos AD com este quinol bloqueou a agregação de Aβ [129]. A formulação do complexo solúvel em baixa concentração evita a interação do metal com outras proteínas de ligação. A eficiência e a biodisponibilidade do quinol podem ser aumentadas encapsulando com PBCA NPs revestidos com polissorbato 80. Esses quinol NPs foram relatados para cruzar a BBB em camundongos de tipo selvagem, indicando potencial para o tratamento de AD [129].

Moléculas de ocorrência natural também foram sugeridas no tratamento da DA. Por exemplo, a curcumina do açafrão e o flavonóide de quercetina de frutas e vegetais são antiinflamatórios, antioxidantes e anticâncer por natureza. Lipossomas de 170 nm preparados a partir de conjugados curcumina-fosfolipídio demonstraram ter alta afinidade com fibrilas Aβ in vitro e afinidade muito baixa para monômeros Aβ [130]. Os lipossomas funcionam como um transportador para entregar moléculas terapêuticas em pacientes com DA. Da mesma forma, a quercetina também demonstrou proteger os neurônios primários do hipocampo de ratos da citotoxicidade do Aβ, oxidação de proteínas, peroxidação de lipídios e apoptose [131]. Doses orais de quercetina em camundongos mostraram melhora na capacidade de aprendizado e memória, mas sua absorção no intestino é baixa e causando sua eliminação rápida [132]. Quando a quercetina encapsulada em lipossoma foi administrada por via nasal, inibiu a degeneração dos neurônios do hipocampo em modelo de rato de AD [133]. A confirmação da proteína na DA desempenha um papel significativo. O peptídeo pode adotar uma confirmação de folha β ou formação de bobina. Foi observada uma diminuição apreciável no peptídeo Aβ insolúvel e solúvel no cérebro de camundongos. No entanto, a mudança conformacional é significativa no tratamento da DA. Os NPs de ouro são freqüentemente usados ​​no tratamento de DA sob campo eletromagnético. Conforme mostrado no Esquema 2 abaixo; os NPs carregados com a droga são excisados ​​fototermicamente e absorvem a energia da luz que é convertida em energia térmica e aumenta a temperatura do NP que destrói as células-alvo sem danificar as células saudáveis ​​normais.

Papel das nanopartículas de ouro no tratamento da doença de Alzheimer

Doença de Parkinson

A DP é uma doença neurodegenerativa que afeta anualmente um indivíduo em cada 100 pessoas com idade acima de 65 anos. Esta doença causa complicações graves nos movimentos do corpo do paciente, afetando as respostas neuroinflamatórias. O uso da nanotecnologia pode ser uma ferramenta poderosa para aliviar a DP. Os NMs projetados podem promover a regeneração e a proteção dos neurônios afetados e também melhorar a distribuição de drogas e moléculas pequenas pela BBB. Para superar os efeitos colaterais da terapia convencional para DP, uma extensa pesquisa está sendo conduzida atualmente no desenvolvimento de muitas estratégias e técnicas, como dispositivo de andaime nano-habilitado para simulação e otimização biométrica e entrega direta e direcionada ao cérebro. Atualmente, os peptídeos e os NPs peptídicos estão sendo usados ​​não apenas na DP, mas também no diagnóstico e tratamento de outras doenças do SNC. Porém, um maior desenvolvimento com desempenho aprimorado e eficaz é urgentemente necessário para a distribuição de nanomedicamentos no SNC e no tecido cerebral [46]. Gold- e TiO ₂ -Arrays de nanotubos incorporados reconhecem a-syn usando sensores imunes fotoeletroquímicos [134]. Os estudos de AFM em conjunto com a nanoneurotecnologia podem reconhecer o dobramento incorreto de proteínas de moléculas a-syn únicas. A neuroinflamação e a neurodegeneração dentro dos neurônios são efetivamente reduzidas com o uso de NPs de polietilenoimina empacotados com catalase. Além disso, NPs de polibutilcianoacrilato conjugados com anti-α-syn ajudaram na depuração neuronal de a-syn [23, 135, 136].

Esclerose Lateral Amiotrófica

É uma doença neuronal motora e causa a perda do controle neuromuscular com desfechos fatais [137]. A degeneração do neurônio motor ocorre tanto nos neurônios inferiores quanto nos superiores. Inclusões de proteínas, bem como superóxido dismutase 1 (SOD1), são detectadas predominantemente em neurônios e axônios. Um NP de ouro revestido com SOD combinado com agregados SOD1 pode ser usado como sistema de detecção colorimétrica para diagnóstico de ALS [138]. A patologia neuroprotetora pode ser alcançada usando nanotubos de carboxyfullerene com SOD [139]. A entrega eficaz e precisa de riluzol, um inibidor de glutamato para os locais afetados, pode ser realizada usando NPs de carbono [140, 141].

Esclerose Múltipla

A EM é uma doença frequentemente incapacitante do SNC. O sintoma mais comum é a interrupção do fluxo de informações para o cérebro e entre o cérebro e o corpo. A progressão da doença e a infiltração neuronal mieloide podem ser alcançadas usando um fulereno solúvel em água unificado com um N Antagonista do receptor -metil-D-aspartato em pacientes doentes testados com NPs poli (metacrilato de metila) e poli (caprolactona) -PEG (PCL-PEG). O efeito terapêutico da droga foi aumentado em camundongos [142,143,144]. Em outro estudo, os copolímeros de PEG foram usados ​​para carregar células com catalase e, finalmente, foi administrado por via intravenosa e a atividade terapêutica foi observada para aumentar nos cérebros inflamados [145]. Além disso, a gravidade da doença foi reduzida pelo uso de poli (etilenoimina) carregada com um DNA terapêutico em camundongos [58, 146].

Neurological Tumors

The treatment of neurological tumors (like brain tumors) has been investigated for many years by using polymeric NPs [147]. For the treatment of most of the tumor, a passive targeting technology using smaller than 100-nm NPs has been used with enhanced permeability, penetration, and retention effect which resulted into better gathering of NPs around the tumor region [143, 144]. The risk of elimination of NP, targeting brain tumor from the blood, can be overcome by engineering the better surface with receptors like folate which facilitate the NP accumulation at their site of action [142, 143]. Cabral and Kataoka [144] have suggested that the use of polymeric NPs for brain tumor study has reached an advanced stage of pre-clinical phase. The BBB was disrupted in many brain tumors except micrometastases or infiltrative gliomas [148]. Paclitaxel-loaded PEGylated PLGA-based NP was designed to target brain gliomas, and it was observed that the life span of mice increased twofolds [58, 145].

Ischemic Stroke

Currently, at global level, ischemic stroke is considered as a third root cause of death. It produces structural brain damage. The targeted and effective delivery of drugs and therapeutic compounds in the brain can be achieved by using stereotactic surgery [146]. Ischemic stroke treatment using nanomedicine in the brain has been already demonstrated [149]. CNTs are found to be very useful in brain imaging to identify stroke location and diseased site as well as delivery of drugs/therapeutic molecules to the site of action. The drug delivery by using nanotechnology will be a valuable tool for ischemic stroke and other chronic neurological diseases. Single-walled carbon nanotubes (SWCNTs) functionalized with amine groups increased the neuron tolerance to ischemic injury [147]. Application of nanodrug delivery could be of great benefit in the future for neuroprotection success in chronic neurological diseases including ischemic stroke. Neurotherapy with the use of CNTs would be extremely useful in the treatment of various neurological pathologies including ischemic stroke. Neurotrophin plays a significant role in the development and function of neurons as well as neuroprotection in both CNS and peripheral nervous system, and their delivery into the brain can be performed by using CNTs. The neuronal injury can be protected and functional motor recovery will be enhanced by pre-treatment with amine, functionalized with SWCNTs [20, 150].

Metal Chelators and NMs/NPs Used in Neurological Disease Management

Metal Chelators

Metal chelators or multidentate organic molecules form complexes with metal and are more stable than those formed with monodentate ligands. If these complexes are soluble in aqueous medium, they can easily be removed from the biological system and prevent toxicity. There are several such molecules such as desferrioxamine, an iron chelator, but it has also been used in the depletion of zinc, copper, and aluminum [151] in AD patients. Penicillamine is specifically used for the removal of copper from the brain. Although many transition metals are essential to human subjects in trace amounts, they become toxic when they exceed the tolerance limit and are involved in neuronal damage in neurological diseases. For instance, enhanced quantity of copper (390 μM), zinc (1055 μM), and iron (940 μM) has been observed to be present in AD brain in comparison to the normal adult samples (copper 70 μM, zinc 350 μM, and iron 340 μM) [63, 152, 153].

Nanomaterials

Currently, NMs are being frequently used in tissue engineering and targeted drug delivery. They play a significant role to overcome major problems related to effective and targeted drug delivery into the brain for diagnosis and treatment of neurological disorders [154, 155]. BBB allows free diffusion and transport of lipophilic molecules, oxygen, and carbon dioxide, and transporters or receptor-mediated endocytosis help the entry of other compounds in the brain [48]. Thus, to overcome these barriers and improve the effective delivery of therapeutic compounds in the brain, now, multiple tactics are being used viz. nanocarriers and strong conjugation of valuable drug compounds to the vectors having active transport capacity of drugs through BBB in the brain. Several NMs are produced using nanotechnology that can deliver desirable therapeutic compounds into the brain tissues as well as near the site of drug action in other tissues [32, 50, 51, 156]. Biodegradable materials as a carrier also revealed an effective drug delivery near the site of action. Thus, these preparation and treatments are likely to protect, repair, and regulate the damage of CNS tissues [51]. In addition, many NMs and polymers are extensively being used in the drug delivery system by coating with surfactant polysorbate 80 enabling them to easily cross BBB through receptor-mediated endocytosis. These polymers are known as polylactic acid, polyglycolic acid, polylactic-co-glycolic acid, polycaprolactone, chitosan, gelatin, and polybutyl cyanoacrylate [39, 154]. These NMs have additional properties as their surface can be manipulated and or engineered with hydrophilic polyethylene glycol layer allowing to protect the drugs from enzymatic degradation and recognition by the immune system [157]. Thus, these significant features enable those compounds to be considered as promising vehicle for AD and other neurological disease diagnosis and treatment [32].

Polymeric Nanoparticles

Polymeric NPs are solid colloidal particles containing macromolecular materials to attach, adsorb, dissolve, and encapsulate the drugs or therapeutic compounds. Degradable polymeric NPs of 10–100 nm are a common type of drug delivery systems for the neurological disease treatments. These particles exist in two variable units, nanocapsules and nanospheres [58, 148, 158,159,160]. Nanocapsules are made of coreshell NPs, whereas nanospheres contain homogeneous matrices. These particles sizes facilitate fine tuning to acquire desired properties like active compound protection with easy delivery and permeability of drugs into the target cells with higher efficacy and efficiency at low cost preparation [161,162,163]. Moreover, these particles are effective due to suitable degradation rate and their capability to cross BBB and reach the CNS [154]. Coating of suitable polymer with surfactant polysorbate 80 enables them to cross the BBB by adsorption of apolipoprotein E from the blood which is taken up by the cells of BBB by endocytosis [154]. Some modification in the characteristic preparation of NP coated with polymers may occur which protects the drug against immune system/enzymatic degradation [157]. Different signaling pathways are activated when interaction of growth factors (GFs) with their receptors on cell surface occurs. All pathways are different from each other. From animal studies, it has been observed that insulin-like growth factor (IGF), basic fibroblast growth factor (bFGF), and nerve growth factor (NGF) available in the brain exhibit useful influences [155]. It is, however, difficult to deliver GFs due to BBB, enzymatic degradation, clearance, and denaturation in the brain and the blood [164]. Kurakhmaeva et al. [165] revealed from animal studies that NGF-loaded poly (butyl cyanoacrylate) (PBCA) coated with polysorbate 80 improved memory function in mouse model. Intravenous administration of drug is an alternative route of transportation to the brain. It is expected that the drugs/therapeutic molecules are taken up by the olfactory epithelium and transported to the cerebrospinal fluid by passing the BBB [166]. Polymer NP of 120 nm loaded with the bFGF coated with Solanum tuberosum lectin has been shown to improve learning and memory capability in rat model of AD [167]. In addition, many polymeric NPs have been designed to treat brain tumors and neurodegenerative disorders [58]. They may be encapsulated as therapeutic agent and transported into the brain if it crosses the BBB.

Solid Lipid Nanoparticles

SLNs are also being used as efficient and alternative carriers for drug delivery as they have better advantages with improved characteristics. SLNs are known as an attractive colloidal drug carrier system for brain targeting. The accumulation of SLNs in reticulo endothelial system limits their use for targeted drug delivery in the brain. The lipid matrix is solid at room temperature with unique size and their better advantages to use as nanocarriers which allows better release and stability of drugs without causing cytotoxic effects in the tissue [41]. The SLNs have better advantages of reproducibility by using multiple strategies and larger scale-up feasibility. It is also a good option for other formulations that lack organic solvents. This also reduces the chance of residual contaminations. Based on these characters, SLN provides one of the most promising systems for drug delivery against many neurodegenerative disease and cancer treatment [40, 168, 169]. The drug stability into the blood and their entry through BBB can be enhanced by using NMs with SLN formulations as the polysorbate triggers the serum proteins by acting as anchor for apolipoproteins. The NPs coated with polysorbate provided desirable results for effective delivery of drugs across the BBB. The interaction of lipoproteins with capillary endothelial cell receptors available in brain with apolipoproteins facilitates the crossing of BBB. The phagocytosis can also be prevented by surface modification of SLN by coating with hydrophilic polymers or surfactants [170]. Furthermore, the use of ligands to SLN surface also improves the drug concentration and increased drug stability and availability across BBB for the neurological treatments. However, to date, only few drugs are FDA-approved for AD, known as acetylcholinesterase inhibitors (donepezil, galantamine, and rivastigmine). Nonetheless, recently, solid NPs having galantamine hydrobromide have been developed to upgrade the drug bioavailability for AD treatment [40, 171].

Liposomes

Liposomes are spherical vesicles made of impermeable lipid bilayer, phospholipids, and cholesterol. They are being considered as an important vehicle for drug delivery due to their non-toxic and biocompatibility characteristics. They can deliver hydrophilic and hydrophobic molecules by carrying the aqueous and lipid parts of the liposomes. Though, they are recognized as foreign particles by the biological system without causing any negative response after their entry into the system, they are non-immunogenic as well as non-carcinogenic, biodegradable, and non-thrombogenic in nature [172]. Liposomes are being used as larger transport nanocarriers as they are capable of encapsulating multiple components. Additionally, they are protected against enzymatic degradation and removal by the reticuloendothelial system. The most important characteristics are capability to fuse with biological membranes, move across cell membrane, and to penetrate the BBB. The half-life of liposome can be easily enhanced by treating their surface with PEG [173]. The Aβ oligomers with high affinity towards liposomes can be used for delivery of therapeutic compounds in animal models [174]. In an in vitro study, using phosphatidylcholine liposomes having omega-3 fatty acid and docosahexaenoic acid into APP-overexpressing cells, it was observed that the cell membrane fluidity increased. The induction of non-amyloidogenic processing of APP resulted into formation of soluble APPα (sAPPα) and further the inhibition of JNK stress signaling pathway by sAPPα-containing cell supernatants; PI3K/Akt survival pathway was activated in cultured neuronal cells and finally resulted into prevention of apoptotic cell death [175]. So, liposomes containing DHA could be used for prevention and treatment of AD [32].

Gold Nanoparticles

Gold NPs are being effectively utilized for drug delivery against various diseases [17]. They have many important characteristics such as better biocompatibility, easy synthesis, and simplistic surface functionalization with easy and effective delivery to target cells and tissues [17, 18]. Some reports have shown that the gold NPs can be utilized in AD disease treatment by destructing and dissolving the Aβ fibrils and plaques with the help of weak microwave field exposure in the brain tissue. Major cases of AD are plaque formation and Aβ fibrils in the brain which can be either prevented or destroyed. Gold NP interaction with fibrils followed by their exposure to weak microwaves causes an increase in the temperature and dissolution of fibrils. Experiment in mice (in vitro) has shown that gold NPs slow down the progression of AD. It is also interesting to note that apparently NPs do not adversely affect the brain [176]. Gold NPs conjugated with some compounds interfering with Aβ fibrils have been used [114, 115]. Gao et al. [115] have reported that the gold NPs of 22-nm size reduces the cytotoxicity of Aβ fibrils and Aβ-mediated peroxidase activity in vitro. Triulzi et al. [177] have demonstrated the photochemical ablation of Aβ plaques in AD. They have suggested that gold NPs formed complexes with synthesized β-amyloid peptides. Upon irradiation with laser beam, the complex containing NP was stabilized. Gold NP conjugated with ematoporphyrin has been reported to be effective against T cell lines MT-4 and Jurkat cells (human T cell leukemia) [178] in vitro. They have been used as probe to detect neuronal cell activity [148]. Gold NP suspension of drug from nanobubbles can deliver the drug to the target site when the bubble bursts by heating. Based on these results, the use of gold NPs is a better option in AD disease diagnosis, treatment, and management [32, 115]. Overall, the metal NPs have shown a considerable potential in the treatment of neurological diseases.

Microparticles

MPs are basically a heterogenous population of small cell-derived (0.1–1 μm) vesicles and are now being used as an important vehicle for drug delivery and AD treatment. In the CNS, these particles have been detected in the CSF, where they are discharged by almost all types of cells [179, 180]. It is well known that the FDA-approved donepezil drug is being used in the improvement of daily life functioning and cognition of mild-to-moderate AD patients without causing any damage and significant changes in the function of vital organs till> 98 weeks. This medicine is being used as a daily dose but it causes gastrointestinal side effects as well as impaired memory. Nonetheless, this problem could be solved now by using PLGA donepezil-loaded microparticles for long-term use [181]. These particles were implanted subcutaneously in rats which resulted in steady-state plasma levels of donepezil for 4 weeks, and then, this drug was rapidly reduced. In another study, microparticles were used on rat after ligating with common carotid arteries and neuronal loss with reduced learning and memory capabilities was reported. The above result indicates that the use of FDA-approved drugs can be more beneficial with control release strategies for the treatment of AD [32, 182].

Carbon Nanotubes and Fullerenes

The carbon nanotube (CNT) was discovered in 1991 by Iijima [183]. They have many valuable properties such as ultra-light weight, high flexibility, low deposition, low cost, high capability, ultra-strong, and inert with electrical and thermal conductivity. Currently, it has emerged as new promising NMs due to useful and exclusive properties for treatment of neurological disorders viz. in AD, PD, and ischemic stroke [20, 184, 185]. The successful utilization of CNTs as drug delivery vehicles in vivo has been reported in many diseases like bone implants, rheumatoid arthritis, osteoporosis, and cancer [184, 186]. However, very limited preclinical studies have been performed for successful application of CNTs in neurological disorders [187]. Fullerene derivatives have also been investigated for their role as neuroprotective agents [188]. For instance, nanostructures of hydrated C60 fullerene (C60HyFn) showed protection on the CNS in rats against chronic alcoholization [189]. Authors have suggested an indirect participation of C60HyFn in the neurotransmitter metabolism. In addition, some reports have also shown that the fullerene derivatives contain multiple synergistic mechanisms that can be employed for AD treatment [190].

Conclusões

All neurological disorders are associated with the spinal cord and nervous system. AD leads to the cognitive impairment and plaque deposits in the brain leading to neuronal cell death. Hence, it has been suggested to prevent the loss of functional neurons or to replace the damaged neurons. BBB provides protection to the brain, so an important challenge for any drug is to cross the BBB and to reach the CNS with desirable amount. It is therefore crucial to develop a benign and effective drug delivery system with improved efficacy which may effectively cross the BBB and reach the target cells without producing any significant adverse effects. Different NMs and/or NPs have been developed, utilized, and tested and showed promising contribution in the diagnosis, treatment, and management of neurological disorders. Drug-loaded NPs are tested for AD treatment and provided promising results. In addition, the significance of NMs in stem cell therapy for several kinds of neurological diseases is elucidated. NMs are also able to promote stem cell proliferation and differentiation and also contribute dominant roles in stem cell imaging and tracking. Thus, in CNS-related diseases, the use of NMs/NPs in drug delivery is a better option in comparison to the conventional mode of treatments. However, their systematic toxicity investigations are also required for the effective formulation and application in neurological disorders.

Abreviações

AD:

Alzheimer’s disease

ALS:

Amyotrophic lateral sclerosis

APP:

Amyloid precursor protein

Aβ:

Amyloid-β

BBB:

Blood-brain barrier

CNS:

Central nervous system

CNT:

Carbon nanotube

DHA:

Docosahexaenoic acid

FDA:

Food and Drug Administration

LCs:

Liquid crystals

MEs:

Microemulsions

MS:

Multiple sclerosis

MPs:

Microparticles

MSCs:

Mesenchymal stem cells

NFT:

Neurofibrillary tangles

NMs:

Nanomaterials

NPs:

Nanopartículas

PBCA:

Poly (butyl cyanoacrylate)

PD:

Parkinson’s disease

PLGA:

Poly(d,l-lactic-co-glycolic acid)

ROS:

Espécies que reagem ao oxigênio

SLN:

Solid lipid nanoparticle

SOD:

Superoxido dismutação

SWCNTs:

Single-walled carbon nanotubes

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