Os efeitos dos nanotubos de carbono de múltiplas paredes inalados na pressão arterial e função cardíaca

Resumo

Histórico

A variabilidade da frequência cardíaca (VFC) como um marcador reflete a atividade do sistema nervoso autônomo. O significado prognóstico da VFC para doenças cardiovasculares foi relatado em estudos clínicos e epidemiológicos. Nosso laboratório relatou alterações na variabilidade da frequência cardíaca (VFC) de ratos devido ao aumento da atividade do sistema nervoso simpático e parassimpático após a exposição pulmonar a nanotubos de carbono de paredes múltiplas (MWCNTs). Isso sugere que a inalação pulmonar de nanopartículas projetadas (ENs) pode levar a mudanças funcionais no sistema cardiovascular. O presente estudo investigou ainda os efeitos dos MWCNTs inalados no sistema cardiovascular e avaliou a correlação entre as alterações na VFC e as alterações na função cardiovascular.

Métodos

Ratos Sprague-Dawley machos foram pré-implantados com um dispositivo de telemetria e expostos por inalação a MWCNTs por 5 h a uma concentração de 5 mg / m ³ . O eletrocardiograma (EKG) e a pressão arterial foram registrados em tempo real pelo sistema de telemetria na pré-exposição, durante a exposição e 1 e 7 dias pós-exposição. O desempenho funcional cardíaco in vivo em resposta à dobutamina foi determinado por um sistema de loop de pressão-volume computadorizado.

Resultados

A inalação de MWCNTs aumentou significativamente a pressão arterial sistólica e diastólica e diminuiu a frequência cardíaca em ratos acordados que se moviam livremente. Além disso, a inalação de MWCNTs também reduziu o trabalho cardíaco, o volume sistólico e a produção em resposta à dobutamina em ratos anestesiados.

Conclusões

A inalação de MWCNTs alterou o desempenho cardiovascular, que foi associado a alterações induzidas pela exposição a MWCNT no sistema nervoso simpático e parassimpático. Esses achados sugerem a necessidade de investigar mais os efeitos cardiovasculares dos MWCNTs inalados.

Histórico

Com o potencial de ampla aplicação industrial e o aumento da produção, a chance de exposição aos nanomateriais aumentou em muitos setores da indústria. Portanto, os efeitos adversos à saúde da exposição a nanomateriais têm recebido grande atenção. Estudos em animais indicaram que a exposição pulmonar de curto prazo a nanopartículas projetadas pode causar uma reação inflamatória grave ou secundária no pulmão, dependendo das propriedades físicas e químicas do nanomaterial testado. Além disso, a exposição pulmonar a nanotubos de carbono (CNTs) tem sido associada à fibrose pulmonar e à promoção do câncer [1,2,3,4,5]. Embora a recente ênfase na exposição ocupacional a nanomateriais tenha se concentrado mais em doenças pulmonares e carcinogênese e menos no sistema cardiovascular, evidências de estudos epidemiológicos e recentes com animais indicam fortemente que a exposição pulmonar a nanomateriais pode afetar o sistema cardiovascular por inflamação induzida por nanopartículas, translocação e / ou regulação neuronal [6,7,8,9]. Nossos estudos descobriram que nanopartículas de dióxido de titânio ultrafino (UFTiO ₂ ) e nanotubos de carbono de paredes múltiplas (MWCNTs), em doses que causam uma reação inflamatória aguda menor no pulmão, podem aumentar transitoriamente a síntese de neurotransmissores nos neurônios periféricos [8] e levar a alterações na atividade do sistema nervoso autônomo ( ANS) [10]. Além disso, também relatamos anteriormente que a exposição direta de cardiomiócitos isolados a UFTiO ₂ não alterou a atividade biológica dos cardiomiócitos [11]. Tomados em conjunto, nossos estudos sugeriram fortemente que alguns nanomateriais, em doses que exibem um efeito agudo menor no pulmão, afetam o sistema cardiovascular influenciando o sistema neuronal em vez da translocação direta de nanopartículas para o coração.

O ANS desempenha um papel crítico na manutenção da função cardiovascular normal. O distúrbio do SNA pode resultar em distúrbios funcionais no sistema cardiovascular, que podem resultar em hipertensão, acidente vascular cerebral ou arritmia cardíaca [12,13,14,15]. Estudos epidemiológicos têm apoiado o potencial das nanopartículas inaladas para induzir sequelas cardiovasculares. Por exemplo, a inalação de partículas de poluição atmosférica por apenas algumas horas aumentou a mortalidade e morbidade relacionadas a doenças cardiovasculares, alterando o equilíbrio do SNA em pessoas, particularmente aquelas com doenças cardiovasculares pré-existentes [16]. Estudos epidemiológicos também indicam que as partículas ultrafinas (UFP) podem contribuir significativamente para os efeitos cardiovasculares da poluição do ar por partículas, em parte devido à deposição alveolar relativamente mais eficiente de UFP vs partículas finas [17]. As partículas transportadas pelo ar maiores que se depositam nas vias aéreas condutoras podem ser removidas rapidamente pela escada rolante mucociliar, um dos principais mecanismos de depuração pulmonar. No entanto, as nanopartículas podem contornar este primeiro sistema de defesa, penetrar profundamente na traqueia e no pulmão para estimular as terminações neuronais sensoriais persistentemente. Demonstramos anteriormente que os MWCNTs inalados alteraram significativamente a variabilidade da frequência cardíaca (VFC) [10]. O presente estudo utilizou um modelo de rato para elucidar a influência da exposição pulmonar a MWCNTs na função do sistema cardiovascular e correlacionar essas alterações à atividade do SNA.

Métodos

Animal

Ratos machos Sprague-Dawley (Hla:(SD) CVF) da Hilltop Lab Animals (Scottdale, PA, EUA), pesando 275-300 ge livres de patógenos virais, parasitas e micoplasmas, Helicobacter e aparelhos respiratórios associados a cílios (CAR) bacilos foram usados ​​para todos os experimentos. Os ratos foram aclimatados por 1 semana após a chegada e alojados em gaiolas com filtro de topo sob condições de temperatura e umidade controladas e um ciclo de 12 h de luz / 12 h de escuridão. Alimentos (Teklad 7913) e água da torneira foram fornecidos ad libitum. As instalações de animais são específicas sem patógenos, ambientalmente controladas e credenciadas pela Associação para Avaliação e Credenciamento de Laboratório Animal Care International (AAALAC). Todos os procedimentos com animais usados ​​durante o estudo foram revisados ​​e aprovados pelo Comitê de Uso e Cuidado Animal do Instituto Nacional de Segurança e Saúde Ocupacional.

Exposição pulmonar por inalação MWCNT

MWCNTs foram obtidos de Hodogaya Chemical Company (MWCNT-7, lote no. 061220-31). Ratos Sprague-Dawley machos (250-300 g) foram expostos a um aerossol MWCNT (5 mg / m ³ ) por 5 h. Os ratos foram colocados individualmente em gaiolas seladas que foram conectadas à câmara de exposição principal (usada como uma câmara de mistura para este estudo) por meio de tubos flexíveis antiestáticos. As bombas de amostragem de ar básico Gilian gilair-5 R (Sensidyne, St. Petersburg, FL 33716 EUA) foram anexadas às gaiolas seladas para puxar o aerossol de MWCNTs da exposição principal / câmara de mistura ou ar filtrado (grupo de controle) para a gaiola selada a uma taxa de fluxo de 1,25 l / min. A distribuição do tamanho da massa de partículas do aerossol MWCNT na gaiola selada foi determinada por um impactador em cascata (MOUDI, Modelos 110 e 115, MSP Co., Shoreview, MN). A concentração de massa MWCNT foi determinada por uma análise física gravimétrica com filtros de Teflon. O sistema de geração de aerossol, câmara de exposição e caracterização física do aerossol MWCNT foram descritos em outro lugar [10, 18, 19]. Usando uma fração de deposição de 1,5 ou 2,7% e uma ventilação minuto média de 186 ml / min [5], a carga pulmonar total com nosso esquema de exposição é calculada como 5 mg / m ³ (concentração de exposição) × 186 ml / min (ventilação minuto) × 10 ^{- 6} m ³ / ml (conversão de volume) × 300 min (duração da exposição) × 1,5 ou 2,7% (fração de deposição alveolar), que é aproximadamente igual a 4,2 ou 7,5 μg MWCNTs em ratos. Leva apenas 14-25 dias de exposição para atingir a mesma carga pulmonar se um trabalhador for exposto a MWCNTs a um nível de 40 μg / m ³ , que é uma exposição ocupacional humana viável [19, 20].

Implantação do transmissor de telemetria

Antes da cirurgia, os ratos foram mantidos separadamente, em silêncio e manuseados com cuidado para evitar angústia. Os instrumentos cirúrgicos e os suprimentos foram autoclavados, e técnica asséptica foi utilizada durante todo o procedimento cirúrgico. A anestesia foi induzida com 3% de isoflurano e 1 l por minuto de oxigênio em uma câmara de indução e mantida a 2% de isoflurano e ½ litro por minuto de oxigênio durante a cirurgia. Uma almofada de aquecimento com temperatura controlada foi usada para manter a temperatura corporal normal dos ratos, a qual foi monitorada por meio de uma sonda anal durante todo o procedimento. As respostas cardiopulmonares foram examinadas como uma técnica de monitoramento intraoperatório juntamente com os reflexos espinhais para determinar a profundidade adequada da anestesia. Os locais da incisão foram cortados e, em seguida, preparados assepticamente com iodopovidona, seguido de álcool 70%. Foi feita uma incisão abdominal na linha média e a aorta abdominal foi exposta com o uso de cotonetes esterilizados. O cateter de pressão do transmissor de telemetria (HD-S21, Data Sciences International, St. Paul, MN) foi inserido na aorta abdominal e guiado para montante. Adesivo de tecido (Vetbond, 3M Animal Care Products, St Paul, MN) foi usado para fixar o cateter e obter hemostasia. O corpo do dispositivo telemétrico foi posicionado por baixo da parede abdominal no lado esquerdo da incisão e fixado no local por meio de sutura ao músculo abdominal com sutura não absorvível 4-0 (Surgical Specialties Corporation, Wyomissing, PA). Os cuidados pós-operatórios incluíram 5 mg / kg de meloxicam (Metacam, Boehringer Ingelheim Vetmedica, Inc. St. Joseph, MO) administrado por via subcutânea para alívio da dor, uma vez por dia durante 4 dias. O estado geral, o peso corporal e o consumo de comida e água dos ratos foram monitorados de perto. Os ratos tiveram um período de convalescença de 3 semanas antes da aquisição de dados e exposição por inalação.

Medições hemodinâmicas in vivo

A função ventricular esquerda em resposta à dobutamina após a exposição a MWCNTs foi avaliada por um cateter de pressão-volume colocado no ventrículo esquerdo no rato anestesiado. Em 1 e 7 dias após a exposição, o rato foi anestesiado com 3% de isoflurano com 2 l por minuto de oxigênio em uma câmara de indução e mantido a 1–2% de isoflurano com 1 l por minuto de oxigênio durante a cirurgia. A resposta cardiopulmonar (frequência cardíaca, frequência respiratória e profundidade) e reflexo espinhal comprimido do dedo do pé foram examinados como técnicas de monitoramento intraoperatório. A temperatura corporal normal foi mantida por uma almofada de aquecimento com temperatura controlada e monitorada por meio de uma sonda anal durante todo o procedimento. O rato foi colocado em decúbito dorsal, e os locais da incisão foram cortados e, em seguida, preparados assepticamente com iodopovidona, seguido de álcool 70%. O cateter de alça PV ultraminiatura Mikro-Tip® de Millar (SPR-901, Millar, Inc. Houston, TX) foi inserido no ventrículo esquerdo através da artéria carótida. O correto posicionamento da ponta do cateter no ventrículo esquerdo foi confirmado pela forma de onda da alça pressão-volume visualizada no monitor do computador. Após a estabilização por 20 min, os sinais da função ventricular esquerda foram continuamente registrados a uma taxa de amostragem de 1000 amostras / s usando um sistema de condutância PV (MPVS-Ultra, Millar Instruments, Houston, TX, EUA) conectado ao PowerLab 4/30 sistema de aquisição de dados (AD Instruments, Colorado Springs, CO, EUA). A dobutamina, grau USP (Hospira, Inc., Lake Forest, IL), foi preparada em solução salina estéril farmacêutica (1,25, 2,5, 5, 10 μg / kg / 50 μl) e aplicada através da veia jugular por uma seringa programável Pump 11 Elite Bomba (Harvard Apparatus, Holliston, MA, EUA) por 30 s para cada dose.

Aquisição e análise de dados

A pressão arterial de ratos acordados em movimento livre foi registrada continuamente por 24 horas antes da exposição, durante a exposição MWCNT, 1 e 7 dias após a exposição. No dia da exposição, os ratos foram autorizados a se aclimatar à câmara por 30 min, em seguida, gravações contínuas de 5 h (9h às 14h) foram feitas durante a exposição. Os dados da pressão arterial de cada animal foram coletados e depois exportados (software de análise Dataquest ART; Data Sciences International) para um programa de planilha Excel (Excel 2010, Microsoft Corporation, Seattle, WA). A pressão arterial sistólica (PAS), a pressão arterial diastólica (PAD) e a pressão arterial média foram calculadas ao longo de 5 horas de exposição (9h às 14h) para comparações entre os grupos de exposição de controle e MWCNT.

Análise estatística

Os dados foram comparados usando análise de variância de medidas repetidas bidirecionais (tratamento por dia). As comparações de pares subsequentes foram testadas usando Fishers LSD. Todos os dados foram analisados ​​usando o software SAS (versão 9.3), e as diferenças foram consideradas estatisticamente significativas ao nível de p <0,05. Os valores nas figuras foram expressos como a média ± SE.

Resultados

Neste estudo, a distribuição do tamanho da massa da partícula e a concentração da massa do aerossol MWCNT na gaiola de exposição selada foram determinadas. Os resultados indicam um diâmetro aerodinâmico médio de massa de 1,4 μm (Fig. 1) e a concentração de massa MWCNT de 5 mg / m ³ (dados não mostrados).

Uma distribuição de tamanho típica do aerossol MWCNT na gaiola de exposição selada que indica um diâmetro aerodinâmico médio de massa de 1,4 μm

A pressão arterial foi medida em ratos que se movem livremente e instrumentados com a telemetria e comparada como alteração percentual da pré-exposição. Nossos resultados indicaram que a pressão arterial sistólica, diastólica e média aumentaram significativamente durante o período de exposição de 5 h no grupo exposto a MWCNT quando comparado com o grupo controle (Fig. 2a-c). No 1 dia após a exposição, embora a mudança percentual na pressão arterial sistólica, diastólica e média no grupo exposto a MWCNT ainda permanecesse mais alta do que no grupo controle, a diferença não foi significativa (Fig. 2a-c). Aos 7 dias após a exposição, não houve diferença na pressão arterial observada entre os dois grupos (Fig. 2a-c).

a Gráfico de barras que descreve uma alteração percentual da pressão arterial sistólica (PAS) durante o período de exposição e em 1 e 7 dias após a exposição do nível basal antes da exposição (controle pré-exposição vs MWCNTs:127,0 ± 3,0 vs 127,6 ± 1,7 mmHg). b Gráfico de barras que representa uma alteração percentual da pressão arterial diastólica (PAD) durante o período de exposição e em 1 e 7 dias após a exposição do nível basal antes da exposição (controle pré-exposição vs MWCNTs:85,1 ± 2,0 vs 86,9 ± 1,2 mmHg). c Gráfico de barras que representa uma mudança percentual da pressão arterial média (PAM) durante o período de exposição e em 1 e 7 dias após a exposição do nível basal antes da exposição (controle pré-exposição vs MWCNTs:99,1 ± 2,3 vs 100,4 ± 1,4 mmHg). Cada valor representa a média ± SE de oito ratos. P <0,01 em comparação com o grupo controle (*)

A função cardíaca após a exposição a MWCNTs foi avaliada medindo o desempenho do ventrículo esquerdo em resposta a doses aumentadas de dobutamina em ratos anestesiados em 1 e 7 dias após a exposição. Os resultados indicaram que a exposição a MWCNTs diminuiu levemente o volume sistólico basal cardíaco (SV), o trabalho cardíaco (SW) e o débito cardíaco (CO), mas reduziu significativamente a capacidade de resposta do volume sistólico, trabalho cardíaco e débito cardíaco para aumentar a dose de dobutamina 1 dia após a exposição (Figs. 3, 4 e 5). Não houve diferença observada entre os dois grupos em 7 dias após a exposição (Figs. 3, 4 e 5). A pressão arterial na presença de doses aumentadas de dobutamina também foi medida, e não houve diferença entre os grupos controle e exposto a MWCNT (Fig. 6).

Gráfico de linha que representa uma alteração percentual do volume sistólico (SV) do nível basal antes da exposição (controle pré-exposição vs MWCNTs em 1 dia pós:109,3 ± 7,0 vs 106,7 ± 10,4 μl, controle vs MWCNTs em 7 dias após:118,8 ± 5,7 vs 127,5 ± 3,7 μl). Cada valor representa a média ± SE de oito ratos. P <0,01 exposto em comparação com o grupo de controle em 1 dia pós-exposição (*)

Gráfico de linha que representa uma alteração percentual do trabalho de acidente vascular cerebral (SW) do nível basal antes da exposição (controle pré-exposição vs MWCNTs em 1 dia pós:11.276 ± 1165 vs 11.151,7 ± 727,9 mmHg × μl, controle vs MWCNTs em 7 dias após:13245 ± 893,4 vs 13.644,2 ± 536,5 mmHg × μl). Cada valor representa a média ± SE de oito ratos. P <0,01 exposto em comparação com o grupo de controle em 1 dia pós-exposição (*)

Gráfico de linha que representa uma alteração percentual do débito cardíaco (CO) do nível basal antes da exposição (controle pré-exposição vs MWCNTs em 1 dia pós:42243,3 ± 4500,1 vs 40.556,6 ± 2308,8 μl / min, controle vs MWCNTs em 7 dias após:44903,3 ± 2906,0 vs 46.210 ± 1624,8 μl / min). Cada valor representa a média ± SE de oito ratos. P <0,01 exposto em comparação com o grupo de controle em 1 dia pós-exposição (*)

Gráfico de linha que representa uma alteração percentual da pressão arterial média (MBP) do nível basal antes da exposição (controle vs MWCNTs em 1 dia pós:97,7 ± 2,8 vs 98,1 ± 2,6, controle vs MWCNTs em 7 dias após:102,5 ± 4,2 vs 100,9 ± 5.5). Cada valor representa a média ± SE de oito ratos

Discussão

O papel do sistema nervoso autônomo (SNA) na regulação da função cardiovascular tem sido bem estudado [21]. Relatamos anteriormente que a inalação pulmonar de MWCNTs altera a variabilidade da freqüência cardíaca (VFC) e reduz a freqüência cardíaca (FC) por meio do aumento da atividade do sistema nervoso simpático e parassimpático em ratos [10]. Em trabalhadores, exposição pulmonar ao TiO ₂ partículas <300 nm de diâmetro foram associadas à VFC alterada, uma mudança consistente com os efeitos das partículas no sistema nervoso autônomo [22]. Assim, um estudo epidemiológico confirmou que o componente ultrafino do material particulado no ar ambiente desempenha um papel fundamental na regulação da atividade nervosa autonômica cardiovascular [23]. No entanto, os mecanismos pelos quais as alterações no sistema nervoso autônomo decorrentes da exposição pulmonar aos ENs afetam a função cardiovascular ainda não estão claros. O sistema nervoso simpático e parassimpático tende a atuar de forma recíproca para regular a função cardiovascular. No entanto, nossos resultados indicam que a atividade dos nervos simpático e parassimpático foi aumentada simultaneamente após a exposição a MWCNTs [10]. A fim de elucidar a consequência da atividade alterada do ANS após a exposição a ENs no desempenho cardiovascular, a pressão arterial foi registrada e analisada nos mesmos ratos acordados que se moviam livremente, usados ​​para estudar a VFC, conforme relatado anteriormente [10]. Nossos resultados indicaram que a pressão arterial sistólica, diastólica e média aumentaram significativamente durante a exposição ao MWCNT quando comparados com o grupo de controle (Fig. 2a-c) e permaneceram um pouco mais elevados (embora não significativamente) em 1 dia após a exposição. A pressão arterial significativamente mais elevada após a exposição pulmonar a MWCNTs não foi provavelmente devido a uma reação de estresse, uma vez que a resposta foi mantida durante a exposição de 5 horas e diferiu daquela dos controles de ar filtrado. Uma reação de estresse geralmente resulta em uma resposta de luta ou fuga, uma reação fisiológica com aumento da pressão arterial e frequência cardíaca acelerada e contração cardíaca mais forte devido ao efeito inibitório no sistema neuronal parassimpático. Em nosso estudo anterior, a atividade do sistema nervoso simpático foi estimulada diretamente pela inalação de MWCNT, sugerindo que um aumento estimulado por MWCNT na atividade do sistema nervoso simpático foi responsável pela maior pressão arterial após a exposição a MWCNTs no presente estudo.

No presente estudo, nossos resultados sugerem que o aumento da pressão arterial durante a exposição a MWCNTs foi associado à redução da frequência cardíaca em ratos acordados que se moviam livremente em comparação com o grupo de controle (próximo à significância estatística ( p =0,054)) (dados não mostrados)). A redução da freqüência cardíaca observada durante a exposição foi consistente com nosso relatório anterior de que houve um aumento da atividade do nervo parassimpático durante a exposição a MWCNTs [10]. A evidência de uma correlação entre o aumento da atividade nervosa parassimpática e o efeito sobre o desempenho cardíaco após a exposição a MWCNTs foi apoiada pelo estudo do desempenho cardíaco basal e da responsividade cardíaca à dobutamina, um agonista do receptor β-adrenérgico, em ratos anestesiados. No 1 dia pós-exposição, as atividades cardíacas basais de frequência cardíaca, débito cardíaco e pressão sistólica final do ventrículo esquerdo foram todas mais baixas em ratos expostos a MWCNT, embora as diferenças não tenham alcançado diferença estatística (dados não mostrados). A influência do aumento da atividade nervosa parassimpática no coração foi ainda indicada como resposta reduzida do volume sistólico, trabalho cardíaco e débito cardíaco à dobutamina (Figs. 3, 4 e 5). A dobutamina é um agonista do receptor β. A ativação dos receptores β no coração simula um efeito simpático. Portanto, a redução da responsividade do desempenho cardíaco à dobutamina pode ser devido a uma diminuição da atividade nervosa simpática. No entanto, no presente estudo, o desempenho cardíaco reduzido na presença de dobutamina resultou mais provavelmente de um aumento da atividade parassimpática durante a exposição ao MWCNT, uma vez que nosso estudo anterior indicou que a atividade nervosa simpática permaneceu alta após a exposição ao MWCNT em ratos acordados que se moviam livremente [10] . Embora tenha havido uma diferença de tempo para a medição da pressão arterial e função cardíaca de ratos conscientes movendo-se livremente e ratos anestesiados, a redução da frequência cardíaca em ratos conscientes juntamente com a diminuição da responsividade da função cardíaca à dobutamina (Figs. 3, 4 e 5) implica uma atividade parassimpática elevada e seus efeitos no coração após a exposição a MWCNTs.

Existem dois mecanismos que podem contribuir para a diminuição da frequência cardíaca e do desempenho cardíaco, juntamente com um aumento da pressão arterial que ocorreu neste estudo. Um é uma resposta reflexa barorreceptor que está bem estabelecida. O segundo é um aumento direto da produção neuronal parassimpática no centro cardiovascular após a inalação de MWCNTs, conforme relatado anteriormente [10]. Ambos os mecanismos envolvem o sistema nervoso parassimpático, mas com vias diferentes. É bem conhecido que o aumento da pressão arterial pode excitar o barorreceptor, aumentando sua taxa basal de geração de potencial de ação e enviar o sinal para o núcleo do trato solitário (NTS), que por sua vez inibe o centro vasomotor e estimula os núcleos vagais [24 , 25]. O resultado final é reduzir a freqüência cardíaca e a contratilidade cardíaca, o que mantém a pressão arterial em uma faixa estreita de flutuação. Em nosso estudo, a redução da freqüência cardíaca e do desempenho cardíaco foram associados a uma pressão arterial significativamente mais alta após a exposição ao MWCNT em ratos conscientes, o que poderia ser devido à pressão arterial elevada que desencadeia o reflexo barorreceptor. No entanto, em ratos anestesiados, não encontramos diferença na pressão arterial basal entre os grupos controle e exposição (controle vs MWCNTs:pressão arterial média 98,6 vs 97,9 mmHg), provavelmente devido ao impacto da anestesia [26]. O desempenho cardíaco no grupo de exposição MWCNT foi relativamente fraco no nível basal em comparação com o grupo de controle (ver as legendas das Figs. 3, 4 e 5). Curiosamente, a capacidade de resposta do volume sistólico, trabalho cardíaco e débito cardíaco ao aumento da dose de dobutamina foi significativamente mais fraca em ratos expostos a MWCNTs, enquanto não houve diferença na pressão arterial medida simultaneamente com a função cardíaca em resposta à dobutamina entre o controle e grupos MWCNT (Fig. 6). Essas observações excluíram o papel do reflexo barorreceptor e sugeriram fortemente que a exposição pulmonar a MWCNTs pode aumentar a atividade do sistema nervoso parassimpático por meio de um mecanismo diferente do reflexo barorreceptor. A evidência de estimulação direta da atividade nervosa parassimpática por nanotubos de carbono também foi observada em outro estudo animal [27]. Este estudo descobriu que nanotubos de carbono de parede única instilados por via intratraqueal reduziram a freqüência cardíaca sem um aumento da pressão arterial em ratos [27]. Considerando o rápido início durante a exposição e os efeitos transitórios no SNA, pressão arterial e desempenho cardíaco, nosso estudo também exclui o possível papel da inflamação induzida por nanopartículas e translocação de nanopartículas na regulação da função cardiovascular e apóia a hipótese de que a exposição pulmonar a nanopartículas podem afetar diretamente áreas cerebrais responsáveis ​​pelo controle autonômico, que por sua vez afeta a função cardiovascular.

Nosso estudo indica que o efeito das alterações induzidas por MWCNT no SNA no sistema cardiovascular é aparentemente baseado na distribuição dos nervos autonômicos. No sistema de vasculatura, os vasos sanguíneos são principalmente inervados por nervos simpáticos, a maioria desses nervos simpáticos liberam norepinefrina (NE) que se liga a α ₁ -receptores adrenérgicos para causar constrição dos vasos. No corpo, existem apenas alguns tipos de vasos sanguíneos que são inervados por nervos colinérgicos parassimpáticos ou colinérgicos simpáticos, ambos liberando acetilcolina (ACh) que se liga aos receptores muscarínicos para causar dilatação dos vasos. Portanto, o efeito geral de um aumento na atividade nervosa simpática e parassimpática é aumentar a pressão arterial por constrição dos vasos. O coração é inervado por fibras parassimpáticas e simpáticas que atuam de forma recíproca para modular a freqüência cardíaca (cronotropia), a força de contração (inotropia) e o relaxamento (lusitropia) [28, 29]. A exposição a MWCNTs induziu frequência cardíaca mais lenta e redução do volume sistólico, trabalho cardíaco e débito cardíaco em resposta à dobutamina (Figs. 3, 4 e 5), sugerindo que o aumento da atividade do sistema nervoso parassimpático foi dominante no controle da frequência cardíaca e desempenho cardíaco após a exposição pulmonar a MWCNTs, mesmo em face do aumento da atividade simpática.

O presente estudo foi o primeiro a relatar que a exposição a MWCNTs induziu alterações no SNA, que podem afetar significativamente a função cardiovascular. Embora os efeitos dos MWCNTs inalados sobre a pressão arterial, freqüência cardíaca e função cardíaca tenham sido observados predominantemente durante o período de exposição, e o aumento transitório da pressão arterial e um desempenho cardíaco deprimido se adaptem rapidamente em animais saudáveis, tais alterações transitórias na função cardiovascular pode ser um fator de risco no desencadeamento de um evento cardiovascular em pessoas com doenças cardiovasculares pré-existentes, como insuficiência cardíaca e hipertensão. Um estudo recente de isquemia / reperfusão (I / R) in vivo indicou que a exposição pulmonar a MWCNTs aumenta significativamente a lesão de I / R, mesmo na ausência de uma resposta inflamatória circulatória significativa [30]. Tem sido bem estudado que um distúrbio no sistema nervoso autônomo pode aumentar a lesão de I / R que resulta em mais dano ao tecido cardíaco durante a isquemia cardíaca [31]. Durante a insuficiência cardíaca, o coração não bombeia sangue suficiente para o pulmão para troca de oxigênio e para o resto do corpo para manter o funcionamento adequado dos órgãos devido à fraqueza do músculo cardíaco. Nesse estado comprometido, aumentar ainda mais a pressão arterial e reduzir a contratilidade cardíaca pela exposição a MWCNTs pode resultar no agravamento de uma função cardiovascular já interrompida e da perfusão de órgãos. Nosso estudo indica claramente que a exposição ao MWCNT pode estimular a atividade do SNA que está associada a uma alteração na função cardiovascular. A observação de nosso estudo pode ser relevante para a conclusão da American Heart Association de que a exposição a partículas <2,5 μm no ar ambiente por apenas algumas horas ou semanas pode desencadear mortalidade e morbidade relacionadas a doenças cardiovasculares em pessoas com doenças cardiovasculares pré-existentes condições [16].

Conclusões

As observações do presente estudo fornecem evidências fundamentais para apoiar nossos achados anteriores e a hipótese de que a exposição pulmonar a nanopartículas pode afetar a função cardiovascular devido às alterações na atividade do SNA. Em conclusão, nosso estudo indica que a exposição a alterações induzidas por MWCNT no SNA pode afetar significativamente a função cardiovascular. Mais estudos são necessários para investigar se as alterações transitórias na função cardiovascular podem causar impacto adverso mais grave naqueles com doenças cardiovasculares pré-existentes.

Abreviações

CNTs:

Nanotubos de carbono

CO:

Débito cardíaco

DBP:

Diastolic blood pressure

EKG:

Electrocardiogram

ENs:

Engineered nanoparticles

HR:

Heart rate

HRV:

Heart rate variability

MAP:

Mean blood pressure

MWCNTs:

Multi-walled carbon nanotubes

SBP:

Systolic blood pressure

SV:

Stroke volume

SW:

Stroke work

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