Pílula para dormir

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Antecedentes

Uma pílula para dormir, também comumente chamada de remédio para dormir, é uma droga que ajuda a pessoa a adormecer ou a permanecer dormindo. Distúrbios como a insônia (incapacidade de dormir) são comuns e os medicamentos para induzir o sono têm sido usados ​​desde os tempos antigos. Duas categorias distintas de pílulas para dormir são vendidas nos Estados Unidos:medicamentos com e sem receita. A maioria dos comprimidos para dormir prescritos tem um tipo de medicamento conhecido como benzodiazepina (um depressor do sistema nervoso central) como ingrediente ativo. Os benzodiazepínicos incluem clordiazepóxido (Librium) e diazepam (Valium). Os farmacêuticos desenvolveram hipnóticos não benzodiazepínicos na década de 1990, como o zopiclone e o zaleplon (Sonata). Os soníferos de venda livre, que podem ser comprados sem receita, contêm anti-histamínicos. Tanto os soníferos prescritos quanto os vendidos sem prescrição médica podem causar efeitos colaterais, como sonolência no dia seguinte, e uma overdose pode ser perigosa. A fabricação de pílulas para dormir é altamente regulamentada e supervisionada pela Food and Drug Administration (FDA).

História

As poções para dormir foram algumas das primeiras drogas descobertas, e os soníferos ainda estão entre as drogas mais amplamente usadas hoje. Os antigos gregos e egípcios usavam o extrato da papoula do ópio para induzir o sono. O deus grego do sono, Hypnos, costumava ser retratado segurando uma flor de papoula. O suco da papoula contém produtos químicos conhecidos como opiáceos, dos quais a morfina e a heroína são destiladas. Os antigos gregos e romanos conheciam vários outros indutores do sono à base de ervas. A casca da mandrágora, ou mandrágora, era usada como sonífero, assim como as sementes de uma erva chamada meimendro. O suco de alface também era usado para induzir o sono. Já em 300 a.C. , Os médicos gregos eram conhecidos por prescrever misturas desses diferentes derivados de plantas. Prescrições semelhantes também eram aparentemente conhecidas em todo o mundo árabe. Os boticários da Idade Média na Europa estocavam a "esponja somnifera", uma esponja embebida em vinho e várias ervas. Outras misturas eram conhecidas na Inglaterra na Idade Média e na Renascença como "xaropes sonolentos". Os soníferos à base de plantas eram tudo o que estava disponível até o século XIX. O químico Frederick Setumer sintetizou o ópio em 1805, e outros avanços nas drogas para dormir se seguiram na metade do século.

Duas drogas usadas no século XIX para induzir o sono eram os brometos e o hidrato de cloral. O hidrato de cloral foi sintetizado em 1832 por um químico alemão, Justus von Liebig. O hidrato de cloral é um depressor do sistema nervoso central que atua muito rapidamente. O hidrato de cloral sozinho pode levar uma pessoa a um sono profundo em cerca de meia hora. O hidrato de cloral atua muito mais rapidamente em combinação com o álcool. Escorregado para o uísque, eram as "gotas de arrasar" do submundo, também chamado de "Mickey Finn". A classe de drogas para dormir chamadas brometos foi inventada em 1857 por um químico inglês, Sir Charles Locock. Existem vários sais de brometo, incluindo brometo de sódio, brometo de potássio e brometo de amônio, que agem como depressores do sistema nervoso central. Locock primeiro usou brometos como anticonvulsivante para tratar epilépticos. Um médico alemão, Otto Behrend, descobriu em 1864 que o brometo de potássio era um sedativo útil. Os vários brometos tornaram-se populares como soníferos no final do século XIX e no início do século XX.

As pílulas para dormir mais populares do início do século XX eram os barbitúricos. Os barbitúricos compreendem uma enorme classe de drogas com pelo menos 25.000 compostos conhecidos. Destes compostos, cerca de 50 foram ou são comercializados como medicamentos prescritos. O antepassado dos barbitúricos foi realmente descoberto em meados do século XIX. Um químico prussiano, Adolf von Baeyer, é responsável pela invenção e denominação do ácido barbitúrico em 1863 ou 1864. Ele criou o ácido a partir de um composto de ácido malônico e uréia. No dia de sua descoberta, Baeyer teria ido a uma taverna próxima para comemorar. Algumas fontes dizem que aconteceu de ser a festa de Santa Bárbara naquele dia; outros dizem que a garçonete se chamava Bárbara. Em qualquer caso, ele chamou o composto de ácido barbitúrico. Por si só, o ácido barbitúrico era inútil. Em 1903, um aluno de Baeyer, junto com outro químico alemão, produziu um novo composto de ácido barbitúrico e um derivado dietílico. O novo produto químico, que recebeu o nome comercial de Veronal, era um excelente sedativo e sonífero. Outros pesquisadores descobriram mais derivados do ácido barbitúrico. O mais utilizado foi o fenobarbital. Muitas empresas farmacêuticas europeias e americanas criaram novos barbitúricos nas décadas de 1920 e 1930. A Eli Lilly Company produziu os amplamente usados ​​Amytal e Seconal, e os Laboratórios Abbott inventaram o Pentotal.

Embora os barbitúricos fossem eficazes para dormir, eles também se mostraram perigosos. Os barbitúricos são viciantes, podem ter uma variedade de efeitos colaterais desagradáveis ​​e sua eficácia aumenta muito quando tomados com álcool. Os comprimidos para dormir de barbitúricos tomados com álcool podem causar a morte rapidamente, seja por overdose acidental ou suicídio planejado. Os cientistas desenvolveram pílulas para dormir mais seguras na década de 1970, os benzodiazepínicos. As primeiras drogas benzodiazepínicas compartilhavam problemas com os barbitúricos. Eles eram viciantes e tinham efeitos colaterais, como perda de memória. Os benzodiazepínicos melhorados foram desenvolvidos no final dos anos 1970 e no início dos anos 1980. Na década de 1990, foram desenvolvidos medicamentos não benzodiazepínicos, que saem do corpo muito mais rapidamente do que os medicamentos mais antigos.

Os barbitúricos e os benzodiazepínicos são ingredientes de medicamentos prescritos, fornecidos por um médico. Até a década de 1970, os ingredientes dos medicamentos para dormir sem receita não eram rigorosamente regulamentados nos Estados Unidos. O FDA começou a revisar os medicamentos de venda livre no início dos anos 1970 e, em 1978, aprovou um ingrediente ativo para um sonífero de venda livre. Este foi o succinato de doxilamina anti-histamínico. Em 1982, o FDA aprovou mais dois anti-histamínicos para hipnóticos não sujeitos a receita. Estes são a difenidramina HICI e o citrato de difenidramina. Esses três medicamentos são os únicos ingredientes ativos aprovados para soníferos sem receita médica nos Estados Unidos. Embora seja possível uma overdose desses medicamentos, eles não são tão fortes quanto os remédios para dormir prescritos e, na maioria dos casos, podem ser usados ​​com segurança quando as instruções são seguidas.

Matérias-primas

Uma pílula para dormir sem receita vendida nos Estados Unidos pode conter apenas um dos três ingredientes ativos hipnóticos aprovados. Como afirmado acima, estes são os anti-histamínicos difenidramina HICI, citrato de difenidramina ou succinato de docilamina. Alguns soníferos de venda livre também contêm outros ingredientes ativos para outras condições, como um analgésico para o alívio da dor. Além disso, os soníferos contêm ingredientes inativos que são usados ​​para ligar o comprimido, revesti-lo, dar-lhe sabor, colori-lo e dar-lhe a consistência adequada. Alguns ingredientes comuns são açúcares, amidos, estearato de magnésio, várias cores artificiais, celulose microcristalina e cera. Embora as pílulas para dormir sejam vendidas sob várias marcas, muitas marcas são virtualmente idênticas. O número de fórmulas usadas para fabricar pílulas para dormir nos Estados Unidos é, na verdade, muito pequeno.

Design

Para soníferos de venda livre, o design não é um elemento extremamente importante no processo de fabricação. As pílulas para dormir são feitas em um ambiente controlado e regulamentado com um número limitado de ingredientes aprovados. Os engenheiros químicos projetam uma fórmula que atende às necessidades do fabricante de remédios, produzindo um comprimido de determinada cor e formato, por exemplo. Os criadores do comprimido também precisam considerar o quão estável o medicamento será ao longo de sua vida útil declarada e com que rapidez ele se dissolve ou se decompõe no corpo. Os fabricantes também testariam uma nova fórmula Os ingredientes são misturados e secos. para ver como funciona na máquina de comprimidos. Pode ser necessário redesenhar para criar um tablet que possa ser produzido facilmente.

O processo de fabricação

1. Primeiro, os trabalhadores realizam o que é chamado de "pesagem", medindo os ingredientes ativos e inativos da fórmula para dormir. Um grande fabricante pode fazer um lote de toneladas de comprimidos, enquanto uma fábrica menor pode fazer apenas alguns quilos de cada vez. Em ambos os casos, os trabalhadores seguem o Procedimento Operacional Padrão ao medir as quantidades especificadas de cada ingrediente. Os trabalhadores são obrigados a trabalhar em pares, então um trabalhador pode medir e o segundo irá verificar se seu parceiro mediu a quantidade correta.
2. Depois que todos os ingredientes são medidos corretamente, eles são misturados. Uma variedade de dispositivos mecânicos podem ser usados ​​para misturar os ingredientes, dependendo do fabricante e do tamanho do lote. Além disso, a mistura pode ser feita em etapas. Os trabalhadores podem colocar todos os ingredientes no liquidificador de uma vez, ou grupos de ingredientes podem ser feitos separadamente. Os trabalhadores então adicionam uma quantidade medida de água ao liquidificador para molhar os ingredientes, novamente seguindo exatamente o procedimento escrito e verificando uns aos outros. O pó umedecido torna-se uma pasta espessa, com consistência de areia úmida. Os trabalhadores colocam a pasta em uma tremonha com martelos rotativos que esmagam a pasta. Este processo é denominado granulação úmida.
3. A pasta sai da máquina granuladora úmida em bandejas, formando uma camada de cerca de 2,5 cm de espessura. Em seguida, as bandejas são transportadas para um forno de secagem. O tamanho do forno depende do fabricante. Pode ser um pequeno aparelho semelhante a um armário ou algo muito maior. A pasta seca no forno por vários minutos a meia hora, dependendo da fórmula específica, do tipo de calor usado e do protocolo de fabricação. Quando seco, o material fica em pedaços do tamanho de uma moeda de dez centavos, com uma dureza de tijolo. Os grânulos que constituem o material são ásperos e irregulares. Na próxima etapa, mais granulação divide o material em grânulos uniformes.
4. Em seguida, a pasta endurecida é transportada para outro granulador ou moinho, que quebra a pasta em pequenas partículas. Vários designs de máquina podem executar esta função. Um projeto comum usa uma tela ou peneira com orifícios do tamanho desejado para os grânulos acabados. Um braço mecânico movendo-se sobre uma série de telas força a pasta endurecida a formar partículas cada vez menores. Depois de passar pela tela final, as partículas têm o tamanho correto para compressão na máquina de comprimidos. A pasta é moída e transformada em comprimidos.
5. Nesta fase, o material para o sonífero foi convertido em grânulos finos de tamanho uniforme. Os trabalhadores alimentam o pó em funis acima de uma máquina de comprimidos. Esta máquina tem uma bandeja rotativa de matrizes ocas na forma de metade do comprimido acabado. O pó cai da tremonha para as matrizes ocas. Então, um braço segurando uma matriz invertida do mesmo formato desce e exerce várias toneladas de pressão sobre o pó. Isso comprime o pó em forma de comprimido. Dependendo do tamanho da máquina de comprimidos, ela pode produzir milhares de comprimidos por minuto. Os comprimidos caem em uma correia que os conta para uma embalagem estéril. Os pacotes são lacrados e prontos para envio.

Controle de qualidade

O controle de qualidade ocorre em cada etapa do processo de fabricação do sonífero. Todas as matérias-primas, tanto as inativas quanto as ativas, devem ser testadas ao chegar à fábrica, para garantir que cada uma é exatamente o que deveria ser. Os trabalhadores seguem instruções explícitas na execução de cada etapa de medição, mistura, granulação, etc., sempre trabalhando em pares e verificando se o procedimento está sendo executado da maneira correta. Um inspetor de controle de qualidade também acompanha o processo de fabricação, "liberando" formalmente os ingredientes testados para que possam ser misturados, testando e liberando a mistura, e liberando também o produto final, se estiver exatamente como deveria. Uma parte de cada lote deve ser retirada e submetida a testes antes de o lote ser liberado. Os testes químicos podem incluir a verificação da dosagem medicamentosa correta do comprimido, bem como testes físicos para textura adequada, velocidade correta de desintegração e estabilidade do produto ao longo de sua vida útil. Os inspetores de controle de qualidade mantêm registros escritos completos. Cada lote recebe um número de lote, que é impresso na embalagem. Se houver algum problema posteriormente com os comprimidos, o fabricante pode rastrear quando e onde o lote foi feito.

A fabricação de pílulas para dormir também é regulamentada pelo FDA. Os fabricantes de medicamentos precisam seguir as diretrizes estabelecidas em uma monografia da FDA sobre soníferos noturnos. A monografia detalha quais ingredientes são aceitáveis ​​na fórmula do medicamento e como a embalagem pode ser rotulada. Os pacotes de ajuda para dormir explicam as indicações de uso e devem seguir o texto aprovado pela FDA. O FDA também estabelece as advertências que a embalagem deve conter e a dosagem. O fabricante de um sonífero de venda livre deve seguir as etapas de fabricação precisas estabelecidas nos regulamentos federais de Boas Práticas de Fabricação. Esses regulamentos explicam que tipo de instalação é considerada adequada para a produção de drogas, que tipo de maquinário pode ser usado, como a maquinaria deve ser instalada e mantida, como os instrumentos de medição devem ser calibrados e muitas outras regras relativas ao aspecto físico de a planta e o equipamento. As Boas Práticas de Fabricação também exigem que certas etapas de controle de qualidade sejam tomadas. Inspetores do FDA visitam a fábrica pelo menos uma vez a cada dois anos para verificar se as regras das Boas Práticas de Fabricação estão sendo seguidas. Uma planta que produz soníferos deve ter seus Procedimentos Operacionais Padrão escritos e aprovados. Os Procedimentos Operacionais Padrão explicam exatamente como cada etapa do processo de fabricação será realizada. Os trabalhadores devem ser treinados para seguir os Procedimentos Operacionais Padrão ao pé da letra. Isso evita qualquer variação na forma como o produto é feito. O inspetor da FDA também verificará a operação real da planta em relação aos Procedimentos Operacionais Padrão escritos e anotará quaisquer discrepâncias. Devido a esse controle rígido de cada etapa do processo de fabricação, os soníferos fabricados nos Estados Unidos devem ser de qualidade altamente uniforme.

O Futuro

Os avanços nos soníferos provavelmente virão dos fabricantes de medicamentos prescritos. Por causa dos efeitos colaterais e do perigo de overdose de pílulas para dormir poderosas, os pesquisadores estão investigando novas drogas que saem do corpo mais rapidamente. Um dos novos soníferos não benzodiazepínicos descobertos no final da década de 1990, o zaleplon, tem a vantagem de deixar o corpo em apenas cinco horas. Isso torna possível tratar uma forma de insônia em que a pessoa adormece, mas acorda após algumas horas, incapaz de adormecer novamente. Drogas como essa têm o que é chamado de meia-vida de eliminação curta. Se um novo medicamento como esse se mostrasse eficaz como medicamento de prescrição, é possível que o fabricante movesse uma petição ao FDA para alterar seu status para um medicamento de venda livre. No entanto, desde que o FDA publicou sua primeira monografia sobre soníferos de venda livre em 1978, ele não adicionou nenhuma classe de medicamentos a essa categoria.

Onde aprender mais

Livros

Alderborn, Gooran e Christer Nystrbom, eds. Tecnologia de Compactação de Pó Farmacêutico. Nova York:Marcel Dekker, Inc. 1996.

Kales, Anthony, ed. A Farmacologia do Sono. Nova York:Springer-Verlag, 1995.

Periódicos

"Novo hipnótico, Zaleplon, mostra vantagens no tratamento da insônia." Atualização da psicofarmacologia (Agosto de 1998):1.

"Auxiliares para dormir de venda livre". Consumers 'Research Magazine (Abril de 1995):34.

Ângela Woodward