Prevendo a toxicidade do desacoplamento de ácidos orgânicos

As mitocôndrias são a força motriz da célula:depois de oxidar os nutrientes, a energia ganha é usada para transportar prótons através da membrana mitocondrial interna. Semelhante a uma bateria, a energia é armazenada no gradiente de prótons resultante. Quando necessária, essa energia é transformada diretamente em trifosfato de adenosina (ATP) - que fornece energia para os processos celulares.

Mas o que acontece se um assim chamado “desacoplador” perturbar esse equilíbrio rigidamente regulado?

Assim como um curto-circuito elétrico, um desacoplador pode dispersar o gradiente de prótons transportando os prótons de um lado para o outro. A energia armazenada simplesmente se dissipa em calor, sem a geração de ATP.

As consequências dependerão fortemente da dose. Em baixas concentrações, um aumento da taxa metabólica pode compensar a perda de energia. Em concentrações mais altas, a falta de produção de ATP, o calor produzido e o colapso do gradiente de prótons podem ser prejudiciais.

A administração de um desacoplador pode, portanto, ser benéfica. Veja, por exemplo, o famoso desacoplador 2,4-dinitrofenol. Na década de 1930, ele ganhou popularidade como um queimador de gordura para tratar a obesidade, mas mais tarde foi retirado do mercado devido a graves efeitos colaterais de overdose, incluindo morte.

Também hoje, continua a busca por desacopladores leves (com menos efeitos adversos) para uso farmacêutico. Ao mesmo tempo, a atividade tóxica de desacoplamento também pode ser um efeito colateral de outros candidatos potenciais a drogas. Quando descobrimos a toxicidade no processo de desenvolvimento no início, reduzimos o número de candidatos a medicamentos rejeitados e reduzimos significativamente os custos.

Um modelo mecanístico para prever a atividade de desacoplamento

Portanto, é de grande importância antecipar uma potencial atividade de desacoplamento. Embora já existam modelos que prevêem a atividade de desacoplamento, eles geralmente dependem de conceitos empíricos. Em conseqüência, eles só podem ser aplicados a compostos químicos muito semelhantes e são limitados às condições experimentais específicas para as quais foram treinados.

No entanto, a atividade de desacoplamento pode depender fortemente do meio ambiente - um fato importante a ser lembrado ao testar produtos químicos para sua atividade de desacoplamento. Um desacoplador pode mostrar atividade tóxica em um ambiente experimental ou sistema de teste, sendo completamente inofensivo no próximo. Por exemplo, a atividade de desacoplamento pode diminuir com o aumento do pH experimental. Os modelos convencionais não são capazes de prever ou explicar esses efeitos.

Os cientistas da UFZ desenvolveram um modelo biofísico para prever a toxicidade do desacoplamento dependente do pH de ácidos orgânicos de sua estrutura química. Eles usaram o BIOVIA COSMOtherm e o TURBOMOLE para calcular os parâmetros de entrada necessários, como pKa, a permeabilidade da membrana específica do composto e constantes de estabilidade do dímero. Devido à sua natureza mecanicista e o ab initio abordagem da química quântica e cálculos COSMO-RS, o modelo não deve ser limitado a classes de substâncias específicas, mas deve fornecer uma ferramenta de triagem universal para desacoplamento da avaliação de toxicidade.