Anestésicos Locais de Liberação Prolongada Nanoestruturados: Inovações e Impacto Clínico

Resumo

Anestésicos locais (ALs) de liberação prolongada têm atraído atenção crescente devido ao seu papel promissor na melhoria da analgesia e redução de eventos adversos. Carreadores nanoestruturados, como lipossomos e polimerossomos, atendem idealmente às demandas de liberação prolongada e vêm sendo utilizados na administração de fármacos há décadas com resultados satisfatórios. Baseada na tecnologia madura de lipossomos, a EXPAREL, o primeiro AL liposomal aprovado carregado com bupivacaína, obteve sucesso na forma de liberação prolongada. Simultaneamente, os polimerossomos apresentam vantagens sobre os lipossomos com perfis complementares, o que inspirou o surgimento de carreadores híbridos. Este artigo resume os recentes sucessos de pesquisa em ALs de liberação prolongada nanoestruturados, dos quais os sistemas liposomais e poliméricos são as principais abordagens. Além disso, com otimização contínua, os sistemas de administração de fármacos adquirem propriedades além do simples transporte, como especificidade e responsividade. No futuro próximo, poderemos alcançar entrega direcionada e propriedades de liberação controlada para satisfazer diversos requisitos analgésicos.

Introdução

A dor é considerada "o quinto sinal vital" desde 1996, devido à sua importância na saúde física e mental. Para lidar com a crise dos opioides no manejo tradicional da dor, introduziu-se o conceito de analgesia multimodal. Os anestésicos locais (ALs) são um dos analgésicos mais frequentemente utilizados e seguros em regimes multimodais. No entanto, a duração limitada (menos de 24 h) e a potencial toxicidade (disfunção cardíaca e do sistema nervoso central) restringem sua aplicação e aumentam a urgência de contrabalancear efeitos colaterais e prolongar a analgesia. Embora cateteres descartáveis com bombas sejam usados para prolongar a duração dos ALs, existem riscos de deslocamento do cateter, infecção e trauma durante o procedimento. Além disso, a colocação do cateter é trabalhosa e demorada. ALs de liberação prolongada compensam essas desvantagens. Eles são capazes de liberar continuamente uma dose segura com administração única (geralmente injeção sem anestesia geral, exigindo técnicas minimamente invasivas e ferramentas especiais) para assegurar toxicidade sistêmica mínima. Simultaneamente, pode-se alcançar bloqueio nociceptivo de duração prolongada.

Comparados a sistemas de administração de fármacos (SAFs) de macroescala, os SAFs de nanoescala são mais compatíveis com o ambiente biológico nanoestruturado, o que facilita a penetração celular, melhor biodisponibilidade e maior tempo de retenção. Com avanços nas técnicas de fabricação, os SAFs de nanoescala alcançaram sucesso proeminente em liberação prolongada, demonstrando eficiência de carregamento aprimorada, melhor biocompatibilidade (inflamação local aceitável, como miotoxicidade e neurotoxicidade) e biodegradabilidade (taxa de degradação similar à depleção de compostos carregados, assegurando desgaste completo). Além disso, perfis de liberação ajustáveis e diferenciados (duração flexível, intensidade analgésica modulada e liberação direcionada controlada por modificações específicas) são projetados para atender diferentes demandas. Ademais, a diversidade de materiais disponíveis atualmente reduz muito o custo e expande a aplicação de SAFs de nanoescala.

Contudo, os SAFs de nanoescala ainda enfrentam desvantagens, como liberação explosiva inicial (burst release) devido à alta razão superfície-volume, baixa estabilidade de lipossomos em prateleira e resposta a corpo estranho não elegível de polímeros sintéticos, todos atraindo esforços crescentes para otimização adicional. Aqui, resumimos várias formulações de ponta de ALs de liberação prolongada nanoestruturados. A morfologia mais comumente usada é nanopartícula, enquanto géis, niossomas, filmes e hastes nanoestruturados também são acessíveis. Técnicas de síntese, perfis de liberação, efeitos analgésicos e qualidade de segurança são fornecidos e comparados para auxiliar projeto e desenvolvimento futuros.

Como Funcionam os Anestésicos Locais?

Mecanismo Analgésico e Propriedades Físico-Químicas

Nervos periféricos são as primeiras estações a perceber estímulos dolorosos durante a transmissão da dor. É razoável considerar inibir a dor desde o início, interrompendo reações downstream e mudanças maladaptativas de neuroplasticidade mais difíceis de controlar. Portanto, os ALs tornam-se uma escolha perfeita. Os ALs atuam nos nervos periféricos ligando-se ao domínio intracelular do canal de sódio voltagem-dependente, inibindo o influxo de Na⁺, resultando no bloqueio da despolarização.

Os ALs são constituídos por três grupos químicos: um grupo amino hidrofílico (majoritariamente aminas terciárias), um anel benzeno lipofílico e um ligante que pode ser uma amida ou um éster, determinando a classificação dos ALs. ALs do tipo amida são os mais utilizados, incluindo bupivacaína, ropivacaína, lidocaína e mepivacaína. ALs do tipo éster envolvem cloroprocaína, procaína e tetracaína. Farmacocinética como velocidade de início, potência e duração são amplamente determinadas por suas propriedades físico-químicas. A permeabilidade através da membrana neuronal é fator decisivo para o início, influenciada pelo equilíbrio entre ALs carregados e não carregados. Com pKa mais próximo do pH extracelular, maior quantidade de ALs não carregados é formada e difunde-se nos neurônios para fazer efeito. A potência dos ALs, também chamada eficácia analgésica, resulta da lipofilicidade, quantificável pelo coeficiente de partição. A duração representa a afinidade de ligação proteica, que também cria um reservatório à medida que ALs livres são metabolizados. Globalmente, ALs do tipo éster mostram início relativamente rápido devido ao seu pK_a fisiologicamente similar, mas duração curta por hidrólise mais fácil e menor afinidade proteica in vivo, enquanto a bupivacaína é o AL com maior duração de efeito devido à sua longa cadeia alquila.

Toxicidade Sistêmica

Propriedades que determinam efeitos também se relacionam com toxicidade sistêmica. Apesar da barreira hematoencefálica (BHE), os ALs entram prontamente no sistema nervoso central (SNC) com peso molecular adequado, pKa e boa lipofilicidade. ALs com baixo peso molecular, alta lipossolubilidade e pKa apropriado, como lidocaína e procaína, mostram mudança paralela rápida de concentração no líquido cefalorraquidiano em relação à concentração plasmática. Como a ligação AL-canal Na_v não é exclusiva, quando ALs vazam acidentalmente para o sistema cardiovascular, órgãos com perfusão sanguínea profusa e alta atividade de canais voltagem-dependentes (Na, K, Ca), como coração e cérebro, são preferencialmente atingidos, levando a disfunção orgânica. Além da inibição da condução de excitação de órgãos vulneráveis, depleção energética por disfunção mitocondrial e apoptose também contribuem.

Portanto, a toxicidade global resulta da concentração extracelular do fármaco, permeabilidade da membrana celular e reações tóxicas induzidas, o que explica a toxicidade SNC mais severa do derivado quaternário QX-314 comparado à lidocaína, embora o QX-314 penetre BHE e membrana celular mais lentamente. Em contraste com apresentações do SNC (convulsão e crise), mais comuns mas relativamente mais fáceis de controlar, a disfunção cardíaca, como distúrbio de condução, arritmia e disfunção contrátil, pode causar desfecho fatal. Para prolongar o efeito analgésico dos ALs enquanto se previne eventos adversos, muitos esforços foram dedicados ao desenvolvimento de ALs de liberação prolongada.

Formulações Liposomais de ALs de Liberação Prolongada

Conceitos Gerais sobre Lipossomos

Lipossomo é uma vesícula lipídica de escala nanométrica, baseada em fosfolipídios. Técnicas liposomais vêm sendo utilizadas há muito tempo na administração de fármacos para tratamento de doenças como câncer, infecção e doenças oculares. Lipídios possuem cabeça hidrofílica e cauda hidrofóbica ligadas por ligação éster ou éter. Lipossomos são produzidos por agregação de unidades lipídicas em forma de bicamada, criando uma bainha e núcleo aquosos com cabeças hidrofílicas, protegendo caudas hidrofóbicas no interior das camadas. Da sonicação simples à técnica de secagem por pulverização mais sofisticada, abordagens inovadoras crescentes foram desenvolvidas baseadas em diversas combinações de sonicação, emulsão, secagem por pulverização e foco de fluxo para produzir lipossomos com propriedades aprimoradas. Hidratação de filme fino é uma das técnicas de produção mais utilizadas, enquanto a técnica microfluídica é promissora para escala industrial. Fármacos podem ser aprisionados de diferentes formas, incluindo carregamento passivo, ativo, antes do uso pelo paciente e dupla emulsão. Finalmente, fármacos são carregados no núcleo aquoso ou entre camadas lipídicas dependendo de sua hidrofilicidade. Essa generosa compatibilidade torna lipossomos competentes na entrega de diversos fármacos.

Vários fatores devem ser considerados ao construir um sistema de liberação controlada estável e eficaz. A composição lipídica é fator básico e pivotal para projetar lipossomos. Primeiro, um sistema de suspensão estável deve ser assegurado, ou seja, sem agregação e fusão. A composição é o primeiro atributo. Carga superficial e força eletrostática ajudam lipossomos a se repelirem para evitar agregação. Contudo, o ambiente de suspensão pode neutralizar a carga superficial induzindo agregação. DPPA e DSPG são dois lipídios carregados negativamente pertencentes a fosfatidilserinas, que tendem a agregar ao encontrar cátions cálcio e magnésio. Portanto, lipossomos com maior proporção de lipídios carregados negativamente têm maior tendência a agregar com adição de cátions divalentes, o que ajuda a determinar a proporção de lipídios e concentração de cátions na suspensão liposomal. Com componentes determinados, o tamanho de partícula é outro atributo para agregação. Partículas maiores agregam-se mais facilmente apesar da carga líquida. Além de componentes iônicos, outro fator ambiental é a temperatura. Baixa temperatura aproxima lipossomos, induzindo agregação. Temperatura ligeiramente acima da temperatura de transição é recomendada para armazenamento. Outra estratégia para evitar agregação é proteger lipossomos de interagir entre si revestindo-os com polietilenoglicol (PEG). Essa molécula hidrofílica atua como bainha, não apenas prevenindo agregação mas também ampliando opções de modificação superficial. Baseando-se nessa ideia, melhorias foram feitas para otimizar a proteção, como adição de insulina e dextrana, e bolaanfifilo PEGilado.

Quanto à liberação controlada, razão diminuída de caudas lipídicas insaturadas, mais lipídios de cadeia longa e ligantes éter promovem estabilidade dos lipossomos e retardam a liberação. Inserção de colesterol e decoração com moléculas como PEG também estabilizam lipossomos, classificáveis como híbridos. Essas modificações diminuem fluidez e biodegradação do lipossomo. Carga superficial e tamanho de partícula são outras duas considerações. Lipossomos de carga neutra e menor tamanho são eliminados mais lentamente. Coeficiente de partição octanol/tampão é característica dos ativos indicando distribuição dos fármacos quando lipossomos entram em ambiente fisiológico, determinando também padrão de liberação. Fármacos como bupivacaína com alto coeficiente de partição octanol/tampão são facilmente liberados.

Componentes influenciam não apenas propriedades físico-químicas dos lipossomos, mas também propriedades fisiológicas, como especificidade tecidual. Quando lipossomos entram na circulação sanguínea, fagocitose por macrófagos é a principal via de eliminação. No entanto, diferentes reconhecimentos por macrófagos em sistemas reticuloendoteliais (SRE) ocorrem devido a diferentes processos de opsonização, dos quais composição lipídica, tamanho de partícula e carga superficial são determinantes vitais. Por exemplo, ativação do sistema complementar primariamente determinada por colesterol é reconhecida por células de Kupffer na área portal do fígado, enquanto fosfolipídios saturados aumentam reconhecimento por macrófagos no baço e medula óssea. Partículas de diâmetro maior (~100 nm) são eliminadas preferencialmente por células de Kupffer. Além disso, lipossomos carregados negativamente são reconhecidos seletivamente por receptor catador em célula de Kupffer, enquanto lipossomos neutros são mais inertes. A fagocitose ocorre rapidamente, enquanto o processo intracelular é lento, variando de horas a meses, resultando em retenção prolongada no SRE. Essa retenção pode ajudar a alvejar SRE enquanto dificulta distribuição sistêmica. Várias estratégias foram desenvolvidas. Morfologia de filamicela pode limitar acessibilidade de sítios de ligação entre lipossomos e receptores. Lipossomos moles são menos preferidos por macrófagos. Estratégia furtiva por PEGilação e modificação CD47 também pode passivar lipossomos. Saturação de macrófagos (bloqueio do SRE) por lipossomos extras é alternativa para estender circulação de lipossomos carregados com fármaco. De forma mais agressiva, depleção transitória de macrófagos pode ser realizada por clodronato.

Após escapar da eliminação por macrófagos, lipossomos mostram boa biocompatibilidade e biodistribuição. Para tecidos com alta vascularização, perfusão sanguínea profunda e poro vascular grande, lipossomos têm grande tendência a entrar. Tecidos tumorais exibem todas as propriedades mencionadas. Com formação vascular aberrante e drenagem linfática, lipossomos entram facilmente e permanecem mais tempo em tecidos tumorais, o que é chamado permeabilidade e retenção aumentadas (PRA). Além disso, lipossomos com maior tamanho e carga positiva superam alta pressão intersticial no centro do tumor e o penetram completamente. Além do alvo passivo por transporte sanguíneo e vantagens estruturais, alvo ativo por modificação superficial também é amplamente usado para otimizar seletividade, como ligante do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e ligante do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) para alvo tumoral, e ligante de transferrina e esfingomielina para penetração da BHE.

Lipossomo Multivesicular

Diferentes empacotamentos de vesículas lipídicas também ajudam a prolongar liberação do fármaco. Geralmente, lipossomos são concêntricos, onde membranas lipídicas são empacotadas de forma multilamelunar ou unilamelunar. Portanto, colapso de membrana lipídica interna leva a acúmulo de fármaco e liberação rápida após ruptura da camada externa. Nessa circunstância, liberação sustentada não é alcançada. Lipossomos multivesiculares são não concêntricos, onde vesículas são compactadas umas às outras do exterior para interior. Dupla emulsão, também chamada tecnologia DepoFoam, é usada na produção de lipossomo multivesicular. Quanto à estrutura multivesicular, pelo menos um lipídio neutro (triglicerídeo) e um lipídio anfipático (fosfolipídio) devem ser escolhidos. A porcentagem de triglicerídeo relaciona-se com eficiência de carregamento do fármaco dentro de certa faixa. Alcança liberação mais longa através de degradação gradual das vesículas mais externas. Estrutura multivesicular permanece durante rearranjo de vesículas internas, isoladas por vesículas externas do ambiente externo para evitar liberação explosiva. Lipossomos multivesiculares mostram grande dominância em duração de liberação, podendo liberar fármaco por vários dias a semanas via administração não vascular, comparado a horas a dias por lipossomos unilamelunares e multilamelunares via via intravascular.

Vantagem Adicional

Comparados a outros carreadores encapsulantes, lipossomos podem possuir vantagens adicionais na entrega de ALs. Como conhecido, terapia de emulsão lipídica mostrou eficácia no tratamento de toxicidade sistêmica de ALs, sendo adicionada à diretriz de ressuscitação de toxicidade por ALs. Mecanismos potenciais incluem liberação de ALs de canais Na_v em células miocárdicas, partição e redistribuição de ALs para armazenamento (ácido graxo), desintoxicação (fígado) e órgãos de excreção (rim), fornecimento de energia extra e aumento de canais de Ca para fortalecer débito cardíaco. Embora lipossomos assumam liberar bupivacaína por erosão e degradação, difusão simultânea através da membrana lipídica ocorre, mantendo integridade dos lipossomos. Existe pesquisa mostrando que grande fração de lipossomos retém estrutura multivesicular mesmo após liberação quase completa do fármaco in vitro, indicando que difusão pode dominar. Além disso, formação de poros induzida por ultrassom ajuda a manter tamanho e estrutura dos lipossomos inalterados. Portanto, assume-se que bupivacaína possivelmente mostra toxicidade reduzida na forma de lipossomos com proteção dos lipídios. Pesquisas e projeto de fabricação adicionais são necessários para confirmar e maximizar esse benefício.

Lipossomos têm sido usados na entrega de fármacos direcionada ao cérebro devido à boa biocompatibilidade e lipofilicidade. Existem vários mecanismos mediando penetração através da BHE. Transcitose mediada por receptor ou absorção é a principal via para cruzar a BHE. Absorção é amplamente determinada por atração eletrostática entre lipossomos e membrana celular carregada negativamente. Quando lipossomos são suficientemente pequenos, como lipossomos unilamelunares abrangendo fármacos lipofílicos, difusão passiva pode ocorrer. Modificações também são projetadas para fortalecer ligação ligante-receptor para facilitar entrega direcionada ao cérebro. Portanto, projetos reversos como carga líquida negativa e ausência de ligante específico para BHE podem ajudar a prevenir penetração cerebral e aumentar segurança.

EXPAREL - Primeiro AL Liposomal Aprovado

EXPAREL (Pacira Pharmaceuticals, Parsippany, Nova Jersey, EUA) é o único AL de liberação prolongada liposomal aprovado pela FDA americana. A suspensão liposomal é produzida pela tecnologia DepoFoam com tricaprilina, que pertence a lipídios neutros, e lipídios anfipáticos, incluindo 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-(1-glicerol), 1,2-dierucoilfosfatidilcolina e colesterol. É permitido legalmente em situações clínicas limitadas, incluindo infiltração de ferida aprovada em 2011, e bloqueio do plexo braquial interescalênico em 2018. Pode alcançar liberação prolongada e eficácia analgésica até 72 h.

Comparado a regimes analgésicos convencionais, como injeção de AL livre, bomba de dor, analgesia epidural e analgesia controlada pelo paciente (ACP), EXPAREL demonstrou potência analgésica não inferior quando usado via infiltração de ferida. Além de indicações aprovadas, EXPAREL também mostrou papel promissor em outras vias analgésicas, como bloqueio do nervo intercostal, bloqueio do plano transverso do abdômen (TAP) e bloqueio do gânglio satélite. No entanto, pesquisas mostram resultados negativos sobre potência analgésica do EXPAREL em infiltração de ferida. Essas pesquisas diferem em cirurgias de intensidade de dor distinta, também nos pontos de tempo de avaliação da dor, relativamente mais precoces, como 12 h. Cirurgias ortopédicas geralmente levam a dor severa no paciente, portanto infiltração única de ferida com EXPAREL pode ser insuficiente no controle da dor. Comparado à bupivacaína pura, EXPAREL pode não liberar bupivacaína adequada no tempo inicial e não pode ser coadministrado com ALs livres adicionalmente para alcançar melhor analgesia. Portanto, efeito analgésico do EXPAREL pode depender do tipo de cirurgia, intensidade da dor e início analgésico esperado.

Apesar de controvérsia na analgesia, via de administração do EXPAREL é mais simples e segura comparada a inserção de cateter, bloqueio de nervo e analgesia epidural. Em modelos animais, EXPAREL não induz neurotoxicidade (redução de concentração neuronal ou desmielinização) após injeção peri/intraneural ou subaracnoide. Mas inflamação regional induzida por EXPAREL ao redor do sítio de injeção é maior comparada à bupivacaína HCl convencional, mas similar ao soro fisiológico. Globalmente, EXPAREL mostra toxicidade similar à bupivacaína livre. Custo médico usando EXPAREL diminui ainda mais comparado à analgesia epidural e bomba contínua, mas custo é maior que injeção de ALs puros. Portanto, utilização do EXPAREL necessita considerações abrangentes incluindo diferentes requisitos de analgesia esperados em diferentes cirurgias e custo-efetividade.

Atenções

EXPAREL tem restrição óbvia na aplicação devido à fluidez e rearranjo de camadas lipídicas. Liberação rápida de bupivacaína com uso adicional de ALs livres, especialmente dentro de 20 min, ocorrerá devido à substituição de bupivacaína nos lipossomos. Nessa circunstância, incidência de toxicidade sistêmica por anestesia local (LAST) aumentará dramaticamente. Lidocaína especialmente mostra maior afinidade com DepoFoam, induzindo maior exposição sistêmica tanto de lidocaína quanto bupivacaína quando coadministrada com EXPAREL dentro de 20 min. Contudo, risco de liberação explosiva não é apenas devido à substituição, mas também devido a efeitos vasculares de ALs e vasoconstritores usados, e efeitos de diluição/mistura. Portanto, tempo além de 20 min assegura nível seguro tanto de EXPAREL quanto de ALs livres. Quanto à bupivacaína HCl, mistura com EXPAREL é permitida na razão menor que 1:2 para assegurar liberação segura e sustentada. Como analgesia é cooperação multidisciplinar, atenção cuidadosa deve ser dada à administração de EXPAREL. Além disso, todos produtos liposomais têm problema de armazenamento descrito como instável "na prateleira". Lipídios degradam-se em metabólitos prejudiciais ao longo de longo período de armazenamento. Lisolipídeos excessivos e outros detritos lipídicos ligam-se a hemácias resultando em hemólise fatal. Revestimento com quitosana ou alginato pode superar esse problema estabilizando lipossomo e estendendo conservação até 2 anos.

Mais Inspirações

Esforços de outros pontos também são tomados para melhorar eficácia analgésica de bupivacaína liposomal. Christopher Weldon et al. aumentaram interação célula-bupivacaína liposomal diminuindo tamanho de partícula dez vezes, prolongando retenção regional, alcançando anestesia mais longa e qualidade de segurança similar comparado à bupivacaína liposomal regular em bloqueio de Bier. Changyou Zhan e colegas combinaram nanobastões de ouro e lipossomos para alcançar anestesia fotodisparada. Esse sistema fotorreativo minimiza dose única de luz infravermelha próxima e exibe segurança satisfatória. Mais importante, alcança anestesia regional sob demanda e repetida, tornando manejo da dor mais individualizado e preciso. Alternativamente, fortalecer interação de ALs e lipídios com evidência de que ALs têm afinidade diferente com diferentes lipídios, e encapsular lipossomos com alginato para aumentar reação anti-inflamatória de células estromais mesenquimais, pode melhorar ainda mais liberação controlada e atender diferentes demandas clínicas.

Formulações Poliméricas de ALs de Liberação Prolongada

Conhecimento Básico sobre SAFs Poliméricos

Polímeros são macromoléculas constituídas por milhares de unidades repetidas (monômeros). Diferente de lipossomos onde forças de Van der Waals e ligações de hidrogênio desempenham papéis importantes, polímeros são formados por ligações covalentes, proporcionando melhor estabilidade não apenas em prateleira, mas também quando coadministrados com ALs livres. Grande grupo de polímeros biocompatíveis e biodegradáveis tem sido usado na fabricação de material de liberação prolongada, não apenas naturais mas também sintéticos. Considerando diferentes propriedades químicas de ALs de amida e éster, métodos de carregamento correspondentes podem ser usados para otimizar eficiência de carregamento (interação eletrostática, conjugação covalente e encapsulação). Além disso, morfologias flexíveis como nanopartícula, nanocápsula, nanogel, nanofilme e nanofibra expandem aplicação de SAFs poliméricos na prática quando injeção, curativo ou filme é necessário. Ademais, modificações estruturais capacitam SAFs poliméricos com perfil de liberação ajustável, como dias para dor perioperatória, semanas para dor crônica, e coentrega com segundo fármaco para aumentar eficácia dos ALs.

Entre os polímeros sintéticos mais usados estão poliésteres. Esta categoria inclui poli(l-lactida), poli(ácido glicólico), poli(láctico-co-glicólico) e poli(ε-caprolactona). Metabólitos são usualmente moléculas pequenas como dióxido de carbono e água, que podem ser reciclados ou excretados com segurança. Por outro lado, técnicas de produção evoluíram muito das tradicionais, como emulsão simples/dupla, precipitação e secagem por pulverização, para plataforma microfluídica, extrusão e replicação de partícula em molde não molhável (PRINT). Técnicas novas como eletrofiação também são desenvolvidas para permitir flexibilidade na formulação e entrega.

Existe outro método de produção, auto-organização, não amplamente utilizado em administração de fármacos mas que pode iluminar caminho futuro de SAFs. Auto-organização difere de outros procedimentos por montagem espontânea em micelas de copolímeros anfifílicos fármaco-polímero em ambiente aquoso. Portanto, exibe simplicidade, alta eficiência e boa dispersibilidade em água. Copolímeros podem ser formados através de variedade de reações, como reação multicomponente one-pot (reação de Mannich entre amida secundária e composto de hidrogênio ativo ligados por formaldeído), reação supramolecular (interação hospedeiro-hóspede, como ciclodextrina e adamantano), esterificação e reação de abertura de anel, reação click tio-ino, e pós-modificação de copolímeros. Embora essa técnica seja usada principalmente em partícula polimérica fluorescente recentemente para proteger de quenching de fluorescência e alcançar emissão induzida por agregação, diversas reações e interações tornam possível que diferentes fármacos hidrofóbicos encontrem polímeros responsivos (especialmente polímeros orgânicos) para auto-organizar em micelas. Por exemplo, amida secundária em ALs de amida pode ser usada como moidade ativa reagindo com polímeros por reação de Mannich. Alternativamente, fármacos podem ser absorvidos em copolímeros para alcançar imagem e tratamento simultâneos. Como fármacos hidrofóbicos são encapsulados no núcleo de micelas, pode fornecer ambiente interno adequado para eficácia do fármaco, como ambiente alcalino para ALs. Enquanto isso, excelente comportamento de captação celular pode aumentar fármacos que alvejam domínios intracelulares como ALs. Além disso, reações são usualmente livres de catalisador/simples (como micro-ondas e ultrassom), econômicas em solvente, condições experimentais brandas e economizadoras de tempo, capacitando sua produção em massa no futuro.

SAFs poliméricos liberam agentes ativos por várias vias. Quando água flui para polímeros no início, convecção cria força osmótica bombeando fármacos para fora. Contudo, difusão por poros formados em ambiente aquoso é a via principal. Ajuda fármacos hidrofílicos, como ALs ionizados, a vazar. Contrariamente, fármacos hidrofóbicos difundem diretamente. No estágio final de um perfil de liberação trifásico típico, erosão do polímero domina.

Como lipossomos, polimerossomos também enfrentam desafio de eliminação pelo SRE. Modificação de morfologia, estratégia furtiva, bloqueio do SRE e depleção de macrófagos podem ser aplicados também. Além disso, efeito PRA facilita alvo tumoral enquanto modificação superficial auxiliar ajuda especificidade tecidual. Polimerossomos não induzem inflamação sistêmica significativa enquanto alguns polímeros naturais como hialuronano e laminina, e polímeros sintéticos como poli(láctico-co-glicólico) carregado negativamente e poliuretano podem reduzir reação inflamatória sistêmica. Além disso, N-(2-hidroxipropil) metacrilamida e poliestireno são reportados para reduzir neurotoxicidade.

Morfologia Diversa e Aplicações

Partícula é forma comum de SAFs poliméricos. Partículas poliméricas são geralmente divididas em duas categorias: nanoesfera e nanocápsula. Nanoesfera é sistema de dispersão uniforme, enquanto nanocápsula é fármaco embutido em cavidade polimérica. Pesquisas mais antigas construíram nanopartículas com baixa eficiência de aprisionamento (< 60%) e duração de liberação (< 30 h). Com refinamentos tecnológicos, eficiência de aprisionamento do fármaco atinge quase 90%, o maior resultado sendo 93,3%. Liberação in vitro pode atingir duração máxima de 35 dias. Existe outra forma disponível denominada nanofibra, produzida por eletrofiação. Técnica de eletrofiação foi amplamente aplicada em administração de fármacos, mas uso limitado em ALs. Existe apenas uma pesquisa usando eletrofiação para fabricar sutura carregada com bupivacaína. Obteve resultados satisfatórios em liberação prolongada (acima de 12 dias), enquanto analgesia significativa apareceu do dia 1 ao dia 9 em modelo de ferida cutânea de rato. Majoritariamente em polimerossomos, fármacos são aprisionados fisicamente; em conjugado polímero-fármaco, fármaco é ligado ao polímero covalentemente para aumentar capacidade de carregamento e prolongar liberação ainda mais. Além de formas sólidas, formas amorfas como gel mostram mais versatilidade e maleabilidade. Liberação de 60 dias foi vista no trabalho de Daryl Sivakumaran e colegas. Liberação explosiva inicial rápida acima de 60% dos ALs foi observada no trabalho de Haibo Qu e colegas.

Para tornar liberação inteligente, materiais responsivos são usados onde mudanças estruturais, transições de fase volume-fase ou transições sol-gel são necessárias. Reação inflamatória é processo maior e inicial quando trauma acontece. Junto com ela estão mudanças de pH e temperatura. Assim, pH e temperatura são estímulos comumente usados na entrega de ALs. No trabalho de Todd Hoare e colegas, agregação térmica ajuda a controlar acúmulo regional de nanogel termorresponsivo. Contudo, precipitados maiores após agregação induziram inflamação local mais severa. Teresa Alejo e colegas usaram pulso de calor sequencial para disparar colapso de nanopartícula, acelerando liberação profunda de forma espaciotemporal. Polímero pH-responsivo (metacrílico-ácido-etil acrilato) foi usado por Jeremy P.K. Tan para alcançar liberação diminuída de cloreto de procaína com diminuição de pH.

Apesar das vantagens de serem responsivos a estímulos, polímeros pH e temperatura-responsivos não atuam precisamente o suficiente para localizar agentes terapêuticos. Além disso, ambiente ácido e alta temperatura podem trazer danos. Portanto, estímulos capazes de modular agentes terapêuticos precisamente sem dano são desejados. Embora não haja aplicação até agora em entrega de ALs, nanopartículas ultrassom-responsivas exibindo propriedade inofensiva mostraram localização precisa em alvo tumoral e imagem. Contudo, sinal ultrassom pode ser influenciado por atenuação de ar e estrutura óssea. Nanopartículas magneto-responsivas exibem aplicação mais ampla como em sistema respiratório preenchido com ar e sistema nervoso central coberto por osso craniano. Além disso, nanopartículas magneto-responsivas ajudam a localizar ativos espacial e temporalmente sem restrição por profundidade tecidual. Geralmente, existem três mecanismos subjacentes à resposta magnética: deformação magnética, guiamento magnético e hipertermia magneto-induzida. Ferrogel baseado em alginato sofre formação de poros com estimulação magnética. Em contraste, nanopartícula baseada em quitosana sofre formação de poros com calor produzido por campo magnético. Para diminuir dano térmico a tecidos circundantes, Wei Chen e colegas produziram estrutura núcleo-casca para embutir núcleo produtor de calor e prevenir dano térmico. Função de guiamento ajuda nanopartícula migrar longa distância e penetrar barreira biológica. Combinação dos mecanismos mencionados pode criar resultados sinérgicos.

Carreadores poliméricos conferem liberação prolongada aos ALs, mas liberação explosiva inicial inesperada existe. Degradação a longo prazo pode induzir resposta a corpo estranho. Versatilidade de materiais e técnicas maduras são vantagens de carreadores poliméricos. Metabólitos ácidos, contudo, podem prejudicar efeito dos ALs. Embora polímeros responsivos tornem entrega mais inteligente, não resolvem completamente os problemas mencionados. Portanto, melhorias adicionais são necessárias.

Carreadores Híbridos Lipídeo-Polímero de Anestésico Local

Carreadores nanoliposomais e poliméricos têm desvantagens como baixa solubilidade, baixa estabilidade, vazamento indesejado de fármaco e difusão. Lipossomos convencionais são facilmente eliminados por degradação enzimática e fagocitose por macrófagos. Portanto, modificação superficial com revestimentos inertes e hidrofílicos, como PEG, gangliosídeo GM1 e fosfatidilinositol, têm sido usados para proteção contra degradação por enzimas e macrófagos. Além disso, PEGilação pode aumentar carga negativa do lipossomo e reforçar sua atração a ativos catiônicos. No trabalho de Brett A. Howell e colegas, maior concentração e liberação mais lenta de bupivacaína em soro humano foi observada em lipossomos PEGilados comparados a lipossomos convencionais. Alternativamente, cavidade apolar de compostos biologicamente ativos formada por ciclodextrinas (um peptídeo polimérico), também conhecida como inclusão, em lipossomos multivesiculares pode ajudar a alcançar liberação mais longa. Inspirados por várias tentativas pioneiras para superar desvantagens de lipossomo e nanopartículas poliméricas, nanopartículas híbridas lipídeo-polímero chegam ao palco de liberação controlada.

Existem três sistemas de nanopartículas híbridas: núcleo lipídeo-casca polímero, núcleo polímero-casca lipídeo e matriz polímero-lipídeo. Sistema núcleo lipídeo-casca polímero usando revestimento polimérico melhora estabilidade do lipossomo e retarda eliminação, mantendo biocompatibilidade ótima do núcleo lipídico. Propriedades anfifílicas de alguns polímeros reduzem tensão superficial de nanopartículas e diminuem tamanho de partícula para alcançar melhor biocompatibilidade. Adicionalmente, polímeros responsivos capacitam lipossomos com comportamento mais flexível em diversos ambientes físicos. Poli(ácido acrílico) (Chol-PAA) é polímero pH-sensível, que tende a formar estrutura globular a partir de bobina aleatória em pH baixo. Em lipossomo encapsulado por poli(ácido acrílico) (Chol-PAA), revestimento polimérico encolhe quando pH ambiental diminui, comprimindo lipossomo núcleo para liberar significativamente quando lipossomo colapsa. Marina Sokolsky-Papkov e colegas usaram polímero híbrido (ácido DL-lático e óleo de rícino) para formular nanopartículas carregadas com bupivacaína. Esse poli(éster graxo) alcançou liberação in vitro relativamente mais longa (além de 1 semana) e bloqueio sensorial (> 72 h) comparado a pesquisas anteriores. Pesquisa adicional confirmou seu perfil de liberação e estendeu eficácia analgésica entre dor térmica, mecânica e avaliação de erguimento. Outro estudo explorou diferença entre núcleo de óleo em estabilidade, perfil de liberação e propriedade analgésica, encontrando maior eficácia de aprisionamento comparado a SAFs poliméricos.

Sistema núcleo polímero-casca lipídeo é comumente usado em administração intravenosa de fármacos, especialmente anticancerígenos. Os dois componentes juntos ajudam a inibir infiltração de água e retardar hidrólise, prevenindo difusão do fármaco e vazamento explosivo. Casca lipídica também aumenta biocompatibilidade de nanopartícula com similaridade à membrana celular; isso é promissor para alcançar coentrega simultânea de múltiplos fármacos. Por outro lado, núcleo polimérico facilita estabilidade mecânica, controle de forma e distribuição de tamanho. Adicionalmente, pode aumentar eficácia de aprisionamento do fármaco. No trabalho de Jianguo Wang e colegas, nanopartícula mostrou velocidade de liberação mais lenta, diâmetro de partícula menor e maior carregamento de fármaco comparado a lipossomos tradicionais. Trabalho de Pengju Ma et al. mostrou que nanopartícula híbrida de bupivacaína teve melhor estabilidade, eficácia analgésica e citotoxicidade.

O terceiro sistema é matriz polímero-lipídeo subdividida em lipossomos polimerizados e tipo nano-em-micro. Como nomes sugerem, lipossomo polimerizado é lipossomo ligado covalentemente demonstrando melhor estabilidade e liberação modulada como mencionado com conhecimento básico sobre SAFs poliméricos, enquanto sistema nano-em-micro reúne nanopartículas em matriz para alcançar liberação controlada como mostrado no trabalho de Khanal Manakamana e colegas. Além disso, nanopartícula híbrida foi usada em via transdérmica mostrando melhor permeação cutânea que bupivacaína livre em três estudos por Yaocun Yue e Aimei Li et al., expandindo sua aplicação clínica de analgesia.

Perspectivas Futuras

Sistemas nanoestruturados têm sido utilizados em liberação prolongada para administração de fármacos há décadas. Avanços tremendo foram vistos em liberação controlada de ALs para alcançar maior duração analgésica e melhor perfil de segurança, trazendo aprovação bem-sucedida do EXPAREL. Ao mesmo tempo, várias modificações e combinações de sistemas nanoestruturados ampliaram o horizonte dos ALs. Com orientação de estímulos físicos ou químicos, alvejar ALs para tratar fontes específicas de dor pode não ser processo difícil. Adicionalmente, com ajuda de estímulos externos e internos, poderemos modular perfil de liberação dos ALs mesmo após administração. Propriedades físico-químicas dos ativos, não apenas carreadores, também são consideradas para formular sistemas novos e flexíveis. No futuro, poderemos ver ALs de liberação prolongada precisamente desenhados para atender diferentes demandas de intensidade analgésica, duração e sítios-alvo em cirurgias distintas, tornando analgesia mais individualizada.

Conclusões

ALs são componentes-chave em analgesia multimodal. Curta duração e efeitos adversos limitam sua aplicação, induzindo surgimento de ALs de liberação prolongada. SAFs nanoestruturados mostram melhor biocompatibilidade e biodegradação comparados a SAFs microestruturados devido a tamanho similar com ambiente fisiológico. Entre vários nanocarreadores, lipossomos alcançam primeiro sucesso em ALs de super longa duração, podendo liberar bupivacaína por 72 h in vivo. Lipossomos também potencializam segurança dos ALs com proteção da emulsão. Instabilidade do lipossomo, contudo, dificulta seu armazenamento e perfil de coadministração com ALs livres adicionais. Comparado a lipossomo, polimerossomo tem perfil mais vantajoso com melhor estabilidade e liberação prolongada. Além disso, técnica de eletrofiação e propriedade responsiva a estímulos conferem aos polimerossomos mais flexibilidade em morfologia e comportamento de liberação. Além da otimização de materiais e processos de fabricação, combinação de nanocarreadores é forma alternativa de melhorar desvantagens e potencializar forças. É onde carreadores híbridos chegam ao palco: híbridos não apenas melhoram perfil de liberação mas também ampliam vias de administração, como via transdérmica. Com versatilidade sempre emergente de nanocarreadores, liberação prolongada pode se tornar mais específica e controlável no futuro para satisfazer diversas demandas analgésicas.