Novos caminhos para terapias relacionadas a nanopartículas

Resumo

O desenvolvimento de sistemas de entrega de drogas baseados em nanopartículas foi tentado para o tratamento do câncer na última década. O efeito de maior permeabilidade e retenção (EPR) é o principal mecanismo para entregar passivamente os nanofármacos ao tecido tumoral. No entanto, uma revisão sistemática recente demonstrou sucesso limitado desses estudos, sendo a eliminação das nanopartículas pelo sistema fagocítico mononuclear (MPS) um grande obstáculo. Aqui, propomos que os nanotecnologistas devem reconsiderar seus focos de pesquisa, visando alvos terapêuticos diferentes do câncer. Os tratamentos para doenças que não dependem (ou menos) do APE devem ser considerados, como o direcionamento ativo ou sistemas de evasão MPS. Por exemplo, a entrega sistêmica de drogas por meio de injeção intravenosa pode ser usada para tratar sepse, falência de múltiplos órgãos, distúrbios metabólicos, doenças do sangue, doenças imunes e autoimunes, etc. Entrega local de nanofármacos a órgãos como o pulmão, reto ou bexiga pode aumentar a concentração local do medicamento com menos depuração via MPS. Em ambientes de transplante, a perfusão de órgãos ex vivo fornece uma nova via para reparar lesões de órgãos isolados na ausência de MPS. Com base em um conceito semelhante, a quimioterapia com técnicas de perfusão pulmonar in vivo e a perfusão de outros órgãos isolados oferece oportunidades para a terapia do câncer.

Histórico

Durante a última década, a explosão da pesquisa de entrega de drogas relacionadas a nanopartículas ultrapassou a da terapia genética e da pesquisa de terapia baseada em células-tronco embrionárias humanas. Assim como na terapia gênica e na pesquisa com células-tronco embrionárias, o foco principal da pesquisa com nanopartículas é a cura do câncer e o otimismo para outras doenças. O efeito de maior permeabilidade e retenção (EPR) é considerado o principal mecanismo para terapia relacionada a nanopartículas no câncer [1]. No entanto, um estudo recente conduzido por Wilhelm et al. serve como uma repreensão severa à eficácia desse mecanismo. Esta meta-análise examina a pesquisa de nanopartículas na última década e revela que apenas uma mediana de 0,7% das doses injetadas de nanopartículas atingiram passivamente os tumores alvo, uma porcentagem muito baixa para ter um efeito farmacológico significativo após a tradução para uma dosagem equivalente humana [2] . Na verdade, isso se reflete nas relativamente poucas terapias com nanopartículas aprovadas para o mercado pela Food and Drug Administration [3]. Além disso, nanoterapias aprovadas bem conhecidas, como Abraxane e Doxil, não fornecem índice terapêutico ou diagnóstico melhorado. Em vez disso, eles melhoraram o perfil toxicológico em relação à sua forma de droga “nua” [2, 4]. A análise dosimétrica de Wilhelm et al. demonstra que a tradução da terapia com nanopartículas para tumores requer mais compreensão das interações básicas das nanopartículas, e um plano de pesquisa de 30 anos proposto [2] indica que precisamos repensar as direções da pesquisa da terapia relacionada com as nanopartículas.

Além dos planos de longo prazo que visam explorar sistematicamente os mecanismos e metodologias que podem melhorar a compreensão da nanotecnologia básica, por exemplo, estratégias de direcionamento ativo com peptídeos, anticorpos ou outros tipos de ligantes que visam especificamente a certos tipos de células cancerosas, novos caminhos para traduzir potenciais terapias relacionadas com nanopartículas para a prática clínica são necessárias. Devemos pensar “fora da caixa” para converter as limitações da entrega de nanopartículas em vantagem terapêutica; visar alvos terapêuticos diferentes do câncer; desenvolver a entrega sistêmica de terapêuticas para sepse, falência de órgãos, distúrbios metabólicos, doenças do sangue e doenças imunes e autoimunes; e desenvolver a entrega local de terapias de nanopartículas para órgãos-alvo in vivo (dentro do corpo) ou ex vivo (fora do corpo) (Fig. 1).

Novos caminhos para terapias relacionadas com nanopartículas. A aplicação potencial de formulações de nanofármacos para situações clínicas depende menos dos efeitos de permeabilidade e retenção aumentadas passivas (EPR)

Convertendo as limitações da entrega de nanopartículas em vantagens terapêuticas

A principal causa da entrega ineficaz e, portanto, da tradução das nanoterapias, é a captura da grande maioria das nanopartículas pelo sistema fagocítico mononuclear (MPS). O MPS é composto de monócitos e macrófagos localizados principalmente no fígado, baço e pulmão, que capturam seletivamente partículas nanométricas para regular a homeostase e a imunidade microbiana. As nanopartículas são sequestradas com eficiência para essas populações de células e se acumulam nesses órgãos em proporções variáveis, dependendo do tamanho, forma e modificação da superfície das nanopartículas. Têm sido feitas tentativas para superar esses desafios, por exemplo, estabilizar partículas estereoquimicamente em vez de eletrostaticamente [5], conjugar "próprios" componentes à superfície das nanopartículas [6] e revestir as nanopartículas com membranas celulares extraídas dos glóbulos vermelhos ou leucócitos [7]. Apesar desses desenvolvimentos, ainda há uma falta de entendimento sobre as interações químicas precisas entre nanopartículas e células e a arquitetura do órgão do MPS.

No entanto, se reformularmos nossos objetivos terapêuticos para as doenças que afetam os principais órgãos da MPS, como o fígado, baço e pulmões, o acúmulo de nanopartículas nesses órgãos pode aumentar a entrega e a eficácia terapêutica de medicamentos conjugados com nanopartículas. Tratamentos terapêuticos de inflamação e fibrose hepática por nanomedicina com estratégias de direcionamento específicas para células têm sido propostos [8]. Além disso, para drogas que podem não precisar entrar nas células ou drogas que têm amplos efeitos em vários tipos de células, concentrações de tecido enriquecidas podem ser benéficas. Portanto, outras doenças do fígado e do baço, como hepatite, carcinoma hepático, fígado gorduroso ou esplenomegalia causada por leucemia, linfoma ou AIDS, também podem ser alvos da nanomedicina. Um grupo atraente de doenças que afetam as células da MPS são as doenças geneticamente herdadas e graves de armazenamento lisossomal e doenças de armazenamento de glicogênio, que podem ser alvos atraentes para as empresas farmacêuticas, já que são doenças raras e os tratamentos podem ganhar status de medicamentos órfãos lucrativos.

Mudando os alvos:Aplicação da terapia com nanopartículas para doenças sistêmicas

Uma revisão sistemática sobre ensaios clínicos com nanopartículas demonstra que a maioria das pesquisas biomédicas e do pensamento conceitual sobre nanopartículas ocorre no contexto do tratamento de tumores [9]. O tratamento eficaz de tumores requer a retenção de longo prazo de drogas transportadas por nanopartículas no tecido tumoral, o que é severamente prejudicado pelo MPS. Em vez de se concentrar no câncer, os nanotecnologistas devem colaborar com os médicos para desenvolver novas terapêuticas que visem as doenças sistêmicas, que não dependem de EPR.

Muitas doenças infecciosas, infecções virais, bacterianas e fúngicas, são sistêmicas. Mesmo que antibióticos, antivirais e antifúngicos estejam disponíveis, as respostas inflamatórias sistêmicas, o choque séptico e a síndrome de disfunção de múltiplos órgãos são fatais. A síndrome de disfunção de múltiplos órgãos também pode ser induzida por trauma, queimadura, choque hemorrágico / reanimação, cirurgia de grande porte, etc. Além do suporte de vida, não há terapia clínica específica. Experimentalmente, muitos medicamentos foram considerados eficazes em modelos animais; no entanto, para torná-los clinicamente disponíveis, a nanotecnologia é necessária para melhorar a distribuição de medicamentos. Tentativas de fazer fórmulas injetáveis ​​por via intravenosa para drogas hidrofóbicas têm sido realizadas [10, 11]. Nanopartículas de ouro têm sido usadas como transportadores para entregar drogas peptídicas que têm como alvo os receptores Toll-like ou bloqueiam as vias de transdução de sinal intracelular de respostas inflamatórias excessivas [12, 13]. A terapia baseada em nanopartículas pode abrir um novo caminho nessa linha de pesquisa.

Outras doenças sistêmicas também podem ser beneficiadas por terapias relacionadas com nanopartículas. A distribuição de drogas antidiabéticas com base em nanopartículas foi desenvolvida [14]. Nanopartículas funcionalizadas têm sido consideradas em tratamentos para gota [15]. Outros distúrbios metabólicos, como hipercolesterolemia, também podem ser beneficiados pela nanomedicina.

Em hematologia, ao bloquear o efluxo de drogas, a nanotecnologia pode combater a resistência a múltiplas drogas na leucemia [16]; nanopartículas de ouro têm sido usadas como nanocarreadores para drogas antileucêmicas [17]. As nanopartículas podem ser projetadas para serem pró-coagulantes ou para transportar fatores de iniciação da coagulação para tratar distúrbios na coagulação do sangue. Eles também podem ser projetados para serem anticoagulantes ou para transportar drogas anticoagulantes [18, 19]. Agentes trombolíticos baseados em nanopartículas podem melhorar a remoção do coágulo [16].

As nanopartículas também podem ser usadas para tratamentos de doenças imunológicas e autoimunes. A captura de nanopartículas por células MPS pode ser usada como estratégia de direcionamento para células imunes inatas, como macrófagos, células dendríticas e neutrófilos, para tratar doenças inflamatórias e distúrbios autoimunes, como doenças inflamatórias intestinais, psoríase e artrite reumatóide [20, 21]. A imunoterapia específica para alérgenos é uma terapia orientada para a causa da asma alérgica e rinoconjuntivite. O encapsulamento de alérgenos ou vacinas de DNA em nanoestruturas pode reduzir sua degradação, aumentar a concentração local e distribuição direcionada e prevenir o reconhecimento de alérgenos por anticorpos [22]. Nanopartículas sintéticas desempenham um papel significativo no projeto e desenvolvimento de vacinas [23].

Para muitas doenças sistêmicas, vários sistemas de órgãos e vários tipos de células estão envolvidos. Por exemplo, respostas inflamatórias excessivas e diferentes tipos de morte celular são observados em muitas doenças sistêmicas. O uso de terapêutica ampla que tem efeitos benéficos em vários tipos de células pode ser vantajoso. Nesses contextos, as nanopartículas são aproveitadas como plataforma de entrega para aumentar a solubilidade de drogas hidrofóbicas, permitir a entrega de drogas peptídicas nas células, reduzir a toxicidade das drogas e estender a retenção da medicação. Além disso, as nanopartículas podem ser funcionalizadas para potencializar os efeitos terapêuticos [21].

Entrega local de nanopartículas terapêuticas para órgãos direcionados in vivo

O conceito de administração de medicamentos a áreas específicas do corpo não é uma ideia nova:gotas intraoculares e auriculares, adesivos dérmicos e inalação de medicamentos em aerossol são usados ​​para atingir maior concentração de medicamentos em suas áreas de tratamento. No entanto, como aplicar a nanotecnologia para melhorar a distribuição local deve ser dada mais consideração. A nanotecnologia pode ser usada para modificar e melhorar ainda mais a distribuição local da droga in vivo [16]. Por exemplo, um composto hidrofóbico, PP2 (inibidor da proteína tirosina quinase Src), foi incorporado em uma nanoformulação usando peptídeos de automontagem e aminoácidos para aumentar a distribuição intra-traqueal e reduzir a lesão pulmonar aguda [10].

Além do pulmão, o estômago, o reto e a bexiga são alvos relativamente fáceis para a administração local de medicamentos. O acesso gástrico por meio de sondas nasogástricas ou de gastrostomia fornece uma rota para suporte nutricional e administração de medicamentos [24]. O enema tem sido utilizado para a administração tópica de medicamentos no reto, para o tratamento de doenças inflamatórias intestinais, colite ulcerosa e outras doenças, o que evita que o medicamento passe por todo o trato gastrointestinal [25]. A instilação intravesical de drogas tem sido usada para tratar câncer de bexiga superficial [26], síndrome da bexiga dolorosa e infecção recorrente do trato urinário [27] e outras doenças. Drogas baseadas em nanopartículas podem ser distribuídas por meio dessas técnicas.

Com o desenvolvimento da cirurgia minimamente invasiva, mais órgãos internos podem ser alcançados para terapia local. Por exemplo, a capacidade das nanopartículas de permear e / ou reter na articulação inflamada após a administração intra-articular tem sido benéfica para melhorar a terapia da artrite reumatóide enquanto reduz a exposição sistêmica a drogas potencialmente tóxicas [28]. As nanopartículas podem estabilizar e transportar biomateriais através da membrana da janela redonda para o ouvido interno, que foi desenvolvida para o tratamento da perda auditiva neurossensorial [29].

Entrega local de nanopartículas para órgãos alvejados ex vivo

No transplante de pulmão, o desenvolvimento do sistema de perfusão pulmonar ex vivo (EVLP) oferece uma oportunidade para avaliar a função de pulmões de doadores. Os pulmões doados preservados em baixa temperatura são gradualmente aquecidos até a temperatura corporal, ventilados e perfundidos para avaliação funcional. Isso tem aumentado o número de transplantes pulmonares com qualidade satisfatória [30]. Além disso, a técnica EVLP fornece uma plataforma para reparo de órgãos [31]. Terapêuticas múltiplas, incluindo drogas, terapia gênica antiinflamatória da interleucina-10, antibióticos e células estromais mesenquimais, foram testadas quanto à eficácia em EVLP [32,33,34,35]. EVLP é ideal para a entrega eficaz de terapia relacionada com nanopartículas. No pulmão isolado, a dosagem da terapêutica pode ser significativamente reduzida. Na ausência do fígado, baço e rim, a perda de nanopartículas por esses órgãos é eliminada. Usando EVLP como plataforma, os efeitos terapêuticos podem ser testados sem risco para os pacientes. Apenas pulmões de doadores que atendam aos critérios clínicos serão usados ​​para transplante. Além disso, estudos piloto para perfusão de órgãos ex vivo estão atualmente em desenvolvimento para transplante de rim [36], coração [37] e fígado [38]. Algumas evidências iniciais para o possível sucesso de tais estratégias vêm em um estudo recente, onde uma pequena nanopartícula de RNA interferente foi entregue a aloenxertos arteriais humanos durante a perfusão ex vivo e derrubou com sucesso MHC classe II quando transplantado para hospedeiros de camundongo imunodeficientes [39]. Além disso, a perfusão de órgãos ex vivo pode ser usada como um modelo para estudar como os nanomateriais são processados ​​dentro de órgãos específicos em um ambiente simplificado. Isso nos ajudará a entender a farmacodinâmica da terapêutica baseada em nanopartículas in vivo e a melhorar ainda mais a distribuição de drogas. Os sistemas de perfusão de órgãos ex vivo fornecem oportunidades únicas para testar a eficácia da terapêutica em órgãos humanos antes de serem usados ​​em pacientes. Esses tratamentos são invasivos e tecnicamente exigentes; assim, colaborações entre nanocientistas e equipes cirúrgicas são altamente encorajadas. As abordagens interdisciplinares irão transformar a pesquisa em nanotecnologia, bem como a pesquisa translacional em transplante de órgãos.

Entrega local de nanopartículas terapêuticas para órgãos direcionados in vivo - de volta aos cânceres

Recentemente, um sistema de perfusão pulmonar in vivo foi desenvolvido com base no sucesso do EVLP. Após a remoção de tumores maiores detectáveis, os medicamentos de quimioterapia de alta dose são administrados apenas ao pulmão por meio desse sistema de perfusão para tratar células metastáticas migradas de outros órgãos para o pulmão, evitando os efeitos colaterais sistêmicos dos medicamentos de quimioterapia para outros órgãos [40]. Terapias anticâncer baseadas em nanopartículas podem ser administradas usando este sistema para reduzir ainda mais a toxicidade da quimioterapia para o pulmão, evitando a perda de dose de nanopartículas para o fígado, baço e rim.

Digno de nota, quimioterapia de infusão isolada de membro para melanoma [41] e perfusão hepática isolada foram desenvolvidas para pacientes com câncer com metástases hepáticas [42, 43]. Esses procedimentos têm seus riscos; os protocolos são complexos e envolvem equipes cirúrgicas bem treinadas e equipamentos especializados. No entanto, como esses sistemas isolam com sucesso a entrega de drogas e, portanto, evitam o MPS, esses sistemas representam um método de exploração fundamental de nanopartículas e um caminho de translação imediato para a clínica. Essas estratégias de entrega local, in vivo ou ex vivo, também podem ajudar a reduzir a toxicidade normalmente associada à entrega sistêmica de nanopartículas [44]. Deve-se ressaltar que muitas metástases de células tumorais podem afetar vários órgãos; o direcionamento ativo é uma opção melhor nessas condições, especialmente quando os tumores metastáticos são muito pequenos para serem detectados ainda.

Em resumo, as sugestões de Wilhelm et al. comprometer-se novamente com os estudos fundamentais levará, sem dúvida, a tremendos desenvolvimentos positivos no futuro. No entanto, nunca se dá um passo atrás com entusiasmo, e quando existem caminhos mais diretos para a tradução por meio de novas tecnologias, é fundamental que busquemos esses caminhos, translacionais e fundacionais, em paralelo.

Abreviações

EPR:

Permeabilidade e retenção aprimoradas

EVLP:

Perfusão pulmonar ex vivo

MPS:

Sistema fagocítico mononuclear

Projeto de absorvedor de metamaterial Terahertz Quad-Band usando um ressonador retangular perfurado para aplicações de detecção Propriedades microestruturais, magnéticas e ópticas de nanopartículas de manganita la0.67Ca0.33MnO3 dopada com Pr-Dopagem através do processo Sol-Gel