Projeto in silico de Bioterapêutica de Próxima Geração

A bioterapêutica explodiu no cenário de P&D farmacêutico nas últimas duas décadas. De fato, alguns dos tratamentos mais bem-sucedidos ao longo desse tempo foram os biológicos, melhorando muito os resultados dos pacientes para doenças anteriormente intratáveis. Isso se deve à sua especificidade:anticorpos e entidades semelhantes a anticorpos permitem aos pesquisadores almejar células individuais com precisão sem precedentes. Além disso, uma vez que as proteínas formam a base dessas entidades, as equipes estão aproveitando suas estruturas modulares para atacar vários epítopos e melhorar sua eficácia em populações maiores de pacientes.

Devido a esse potencial, as organizações estão mudando cada vez mais seus pipelines para se concentrar em novas entidades bioterapêuticas. Tecnologias emergentes, como terapias CAR-T e edição de genes CRISPR-Cas9, oferecem ainda mais promessa. No entanto, à medida que o número de modalidades aumenta, também aumenta a complexidade para P&D. Para tornar esta oportunidade uma realidade, as organizações precisarão abrir as portas para o in silico moderno tecnologias.

Novos anticorpos bioterapêuticos

A terapêutica com anticorpos emergiu como o modelo da diversidade nos atuais canais de P&D. Originalmente baseado na imunoglobulina (Ig) G humana, modificações nesta fórmula “básica” levaram a projetos que exploram biespecíficos, triespecíficos, DARPins, diacorpos, triacorpos e até mesmo proteínas Ig baseadas em camelos e tubarões.

Cada tipo oferece suas próprias vantagens e desvantagens, mas desenvolver e otimizar essas modalidades continua a ser um desafio significativo. Para ter sucesso, os candidatos devem ser específicos para um (ou múltiplos alvos) em concentrações clínicas, não desencadear uma resposta imune e possuir propriedades físico-químicas adequadas (ou seja, solubilidade ou viscosidade). Na verdade, isso continua sendo um desafio para o desenvolvimento de anticorpos monoclonais “tradicionais”. Portanto, desenvolver uma compreensão das interações proteína-alvo e identificar possíveis problemas de formulação no início do processo de P&D pode melhorar muito os resultados.

Para este fim, os pesquisadores estão progressivamente se voltando para in silico técnicas para caracterizar e melhorar o desempenho do candidato. Por exemplo, os cálculos de ΔΔG podem avaliar o impacto das mutações, ajudando a melhorar a ligação às proteínas. Da mesma forma, métodos como mapeamento de carga espacial podem identificar regiões de risco para agregação de proteínas. Esses métodos e outros podem orientar a P&D, concentrando a cara experimentação física em projetos com maior probabilidade de sucesso.

Terapias CAR-T:Bioterapêutica de célula inteira

As células CAR-T estão se mostrando uma promessa significativa como uma nova área de estudo para o tratamento de câncer. Esses bioterapêuticos tiram proveito da resposta imune natural do corpo para atacar com extrema precisão. Neste caso, os pesquisadores projetam receptores de antígenos quiméricos (CARs) personalizados - especificamente, a porção do receptor que se liga ao antígeno chamado fragmento variável de cadeia única (scFv) - para ajudar as células T a identificar e matar as células doentes com base em alvos específicos, como CD19. Durante o tratamento, as células T são coletadas do paciente, geneticamente modificadas para produzir CARs para a doença e reinfundidas no paciente.

Até o momento, o FDA aprovou a terapia CAR-T para certos tipos de linfoma e outros cânceres sanguíneos relacionados. Expandir seu escopo para outras áreas de doenças, no entanto, continua sendo um desafio não trivial. Cada scFv deve ser adaptado precisamente para cada antígeno; caso contrário, o tratamento pode inadvertidamente ter como alvo tecidos saudáveis.

Novamente, in silico as técnicas podem ajudar os pesquisadores a compreender as nuances das interações intermoleculares entre seu candidato a scFv e seu alvo. Os pesquisadores podem encaixar essas proteínas para entender melhor seu mecanismo de ligação e otimizar seu desempenho. Isso, juntamente com o conhecimento estrutural de novos antígenos, pode expandir significativamente o escopo das terapias CAR-T. Ele pode abrir a porta para novas abordagens para o tratamento de doenças tão diversas como o HIV e infecções fúngicas como a aspergilose.

Avançando no Design Bioterapêutico

A trilha Life Science Modeling &Simulation na conferência virtual 2020 BIOVIA mergulha nas últimas descobertas em projetos terapêuticos de moléculas pequenas e grandes. Este blog resume partes de uma apresentação da Dra. Anne Goupil-Lamy que cobriu exemplos recentes na literatura demonstrando como o BIOVIA Discovery Studio auxilia na criação de novas modalidades de anticorpos, terapias CAR-T, edição de CRISPR-Cas9 e muito mais.

As palestras estão disponíveis para transmissão sob demanda até 16 de outubro

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