Ajustando a toxicidade de espécies reativas de oxigênio na terapia avançada de tumor

Resumo

As funções biológicas e os efeitos tóxicos das espécies reativas de oxigênio (ROS) são geralmente emaranhados. Uma grande quantidade de ROS pode causar danos oxidativos às biomoléculas celulares, levando à morte celular. O tratamento do tumor pode ser realizado usando a toxicidade de ROS, e vários nanossistemas relacionados a ROS foram projetados. Na verdade, o nível de oxigênio ativo no microambiente biológico pode ser regulado em terapias avançadas por meio de engenharia em nanoescala projetada, que pode abrir uma nova direção de tratamento com simplicidade específica. Neste relatório de progresso, os autores apresentaram pela primeira vez como as ROS causam a morte celular. Em seguida, estudos recentes sobre a conversão da toxicidade inerente de ROS em ferramentas de tratamento avançadas são destacados.

Introdução

As espécies reativas de oxigênio (ROS) são átomos ou grupos quimicamente ativos contendo oxigênio, incluindo oxigênio singlete (¹ O ₂ ), ânion superóxido (O ₂ -), radical hidroxila (^· OH) e peróxido de hidrogênio (H ₂ O ₂ ) [1,2,3,4]. A mitocôndria é o principal local para a geração de ROS na célula, principalmente por meio da cadeia de transporte de elétrons, como O ₂ - ·, ^· OH e ¹ O ₂ são todos subprodutos do metabolismo aeróbio [5]. Na maioria das células, mais de 90% do oxigênio é consumido na mitocôndria e 2% do oxigênio é convertido em radicais livres de oxigênio na membrana mitocondrial interna e na matriz [5, 6]. O ROS tem uma função vital na manutenção da homeostase do tecido, regulando a transdução e diferenciação do sinal e promovendo o dano celular e a morte. O nível de ROS é controlado pelo sistema de defesa antioxidante celular [7,8,9,10].

ROS é a principal molécula produzida durante o estresse oxidativo no organismo, e tem sido considerada um fator importante na ocorrência, desenvolvimento e recorrência de tumores [11]. ROS incluem grupos com elétrons desemparelhados contendo átomos de oxigênio e ROS excessivos podem danificar macromoléculas biológicas, como DNA e proteínas nos tecidos. O aumento de ROS aumentará a taxa de mutação e promoverá a transformação de células normais em células tumorais. ROS também pode promover a estabilidade de moléculas de sinal importantes que conduzem a tumorigênese e progressão. Ou seja, as ROS não são apenas um fator de produção de tumor, mas também um fator de deterioração do tumor. No entanto, o aumento de ROS nas células tumorais pode causar morte celular, o que pode inibir o crescimento posterior do tumor. Tomados em conjunto, os ROS podem desempenhar papéis multifacetados no tumor [12, 13]. Ambos os efeitos prejudiciais e benéficos foram encontrados para mecanismos mediados por ROS com sucesso variável [14,15,16]. As últimas décadas testemunharam um tremendo crescimento de nanoteranósticos relacionados a ROS, que estão emergindo como uma direção importante para a nanomedicina futura, implicando um estreito crosstalk entre campos multidisciplinares [17, 18]. Para tanto, é importante decifrar a lógica entre geração e eliminação de ROS para revolucionar as considerações de design. Neste relatório de progresso, primeiro fornecemos os efeitos biológicos de ROS. Em seguida, discutimos estratégias anti-tumorais baseadas em ROS. Entre eles, destacamos estudos recentes para usar a toxicidade de ROS como uma ferramenta terapêutica altamente eficaz para tumores (Fig. 1).

Representação esquemática do potencial de transformação da toxicidade em terapia

Combater fogo com fogo

Foi relatado que ROS está associado ao desenvolvimento de câncer e à morte de células cancerosas. Uma vez que a toxicidade de ROS pode ser bem controlada, a aplicação de nanomedicinas relacionadas a ROS parece ser uma abordagem promissora para aplicações terapêuticas em tumores [7, 19, 20]. Em primeiro lugar, um grande número de estudos do mecanismo de toxicidade das ROS forneceram uma base sólida para o desenvolvimento de métodos para a transformação da toxicidade em efeitos terapêuticos [5, 6]. Além disso, do ponto de vista prático, muitos cientistas já demonstraram a viabilidade de modificação de nanomedicamentos para alterar suas propriedades físico-químicas, possibilitando o controle preciso do nível de ROS em locais específicos. Portanto, nanomedicinas relacionadas a ROS têm imenso potencial para serem uma ferramenta terapêutica independente. De fato, alguns estudos de prova de conceito já abordaram especificamente esse potencial.

ROS promoveu o desenvolvimento de tumor induzindo mutação de DNA e instabilidade genômica ou como uma molécula de sinal, acelerando a proliferação de células tumorais, sobrevivência e metástase. No entanto, o excesso de ROS aumenta o estresse oxidativo celular, resultando em danos ao DNA, proteínas ou lipídios e leva à apoptose ou necrose celular [21, 22]. Portanto, o aumento de ROS em células tumorais por meio de nanomedicamentos tem sido aplicado ao tratamento do câncer clínico. Nas seções a seguir, faremos um levantamento das abordagens que permitem aumentar o nível de ROS intracelular, incluindo terapia fotodinâmica (PDT), terapia quimiodinâmica (CDT) e terapia de radiação (RT) na terapia do câncer, facilitando assim o desenvolvimento futuro de novas estratégias para superar as limitações das atuais terapias contra o câncer baseadas em ROS.

Terapia fotodinâmica

Em um sistema PDT típico, fotossensibilizadores (PSs), luz e oxigênio são os três componentes essenciais da PDT. O PS é transformado de seu estado fundamental para seu estado excitado tripleto por meio de um estado singlete de vida curta como resultado da excitação com luz de um comprimento de onda específico e leva a gerar ROS citotóxicos em excesso, então o ROS finalmente induz a regressão de lesões direcionadas [23,24,25]. A Figura 2 mostra os mecanismos da TFD:Nos mecanismos do tipo I, o PS reage diretamente com uma molécula orgânica em um microambiente celular, adquirindo um átomo de hidrogênio ou elétron para formar um radical, levando à produção de ROS e degradação da macromolécula, que é citotóxica para a célula [23]. Nos mecanismos do tipo II, o PS no estado tripleto pode diminuir a radiação para o estado fundamental ou transferir sua energia para o oxigênio molecular, que é o único por ser um tripleto em seu estado fundamental, levando à formação de ROS citotóxicas, como o singlete oxigênio (¹ O ₂ ) Infelizmente, devido à fraca absorção de luz na janela ótica transparente dos tecidos biológicos, a maioria dos PSs disponíveis, como a fotofrina, exibem baixo ¹ O ₂ rendimentos quânticos quando excitados pela luz dentro da janela fototerapêutica [26]. Além disso, a aplicação de PDT tem sido limitada pela baixa biodisponibilidade dos PSs, e baixos níveis de oxigênio em tumores podem diminuir ainda mais ¹ O ₂ produção [27, 28]. Portanto, o projeto e a exploração de PSs adequados desempenham um papel vital na promoção do desenvolvimento de PDT. Nanomateriais como uma técnica promissora para PDT que pode superar a maioria das limitações dos PSs tradicionais. Esta seção analisa os exemplos recentes de que aumentam o nível de ROS intracelular para melhorar a PDT, incluindo vários tipos de nanomateriais.

Desenho esquemático de uma reação fotodinâmica típica [23]

Nanofolhas de fósforo preto (BP NSs) com estruturas de banda de energia exclusivas geram ¹ O ₂ sob irradiação de luz no infravermelho próximo (NIR) de 660 nm; portanto, eles podem ser desenvolvidos como PSs altamente eficazes para PDT. Além disso, estudos têm mostrado que os NSs do BP podem ser degradados e ter um bom desempenho de biossegurança [29] (Fig. 3a). Zhang et al. projetou a nanofolha híbrida BP-PEI / AuNPs, que hibridizou BP NSs empregados como PSs inorgânicos bidimensionais (2D) com nanopartículas de ouro (AuNPs) por meio de polieterimida (PEI). Os efeitos PDT significativamente melhorados da nanofolha BP-PEI / AuNPs resultaram na inibição eficaz do crescimento do tumor in vitro e in vivo (Fig. 3b) [30]. Yang et al. desenvolvido com sucesso, pontos quânticos BP (BPQDs) e investigou seu potencial para servir como agentes PDT. Os BPQDs mostraram boa estabilidade em meio fisiológico e nenhuma toxicidade observável após a conjugação de PEG. Além disso, os BPQDs podem gerar efetivamente ¹ O ₂ sob irradiação de luz. Estudos in vitro e in vivo demonstraram que os BPQDs exibiram excelente eficiência antitumoral por meio do PDT (Fig. 3c) [31]. Guo et al. relataram uma nova classe de sistema terapêutico multimodal baseado em BP NSs. Usando DOX como uma droga modal, a BP possuía uma capacidade de carga de droga extremamente maior para DOX. Sob luz infravermelha próxima, BP NSs pode gerar efetivamente ¹ O ₂ sob irradiação de luz NIR. As propriedades intrínsecas de BP NSs permitiram-lhes servir simultaneamente como agentes efcientes de PDT e PTT (Fig. 3d) [32].

a Diagrama esquemático para a esfoliação com água de B.P. em nanofolhas ultrafinas. b A preparação e visão esquemática da biofunção de BP-PEI / AuNPs. Em células cancerosas, o PTT / PDT aprimorado por ressonância plasmônica de superfície localizada (LSPR) pode aumentar simultaneamente a hipertermia e o oxigênio singlete para fototerapia do câncer. c Diagrama esquemático da síntese de BPQDs e sua potencial aplicação em PDT. d Visão geral resumida do sistema de administração de medicamentos baseado em BP para fotodinâmica / fototérmica / quimioterapia sinérgica do câncer [29,30,31,32]

Nanopartículas à base de ouro, também foram extensivamente estudadas para a aplicação em PDT [33]. Hwang et al. apresentaram o primeiro exemplo da literatura de PDT mediada por nanomateriais e demonstraram que após a irradiação de luz NIR, Au NRs pode mediar os efeitos da PDT para destruir completamente o tumor em camundongos na ausência de fotossensibilizadores orgânicos adicionais (Fig. 4a) [34]. Chen et al. projetou clustoluminogênios de ouro de emissão induzida por agregação (AIE-Au) para alcançar PDT induzida por raios X de baixa dose eficiente (X-PDT) com efeitos colaterais desprezíveis. A luminescência induzida por raios X excitou os fotossensibilizadores conjugados, resultando em um efeito PDT. Os experimentos in vitro e in vivo demonstraram que AIE-Au efetivamente desencadeou a geração de ¹ O ₂ com uma redução de ordem de magnitude na dose de raios-X, permitindo o tratamento do câncer altamente eficaz (Fig. 4b) [35]. Jiang et al. desenvolveu os AuNCs revestidos com ácido diidrolipóico (AuNC @ DHLA) como PSs para PDT in vivo eficiente. Em contraste com o ¹ O ₂ (tipo II) mecanismo da maioria dos PSs convencionais, o mecanismo fotoquímico de AuNC @ DHLA envolveu o processo tipo I. Com AuNC @ DHLA como PSs, PDT in vivo altamente eficiente foi alcançado (Fig. 4c) [36].

a Mecanismos esquemáticos de trabalho dos efeitos da terapia fototérmica e fotodinâmica exercidos por Au NRs em baixas doses de luz. b Diagramas esquemáticos do modelo de trabalho de R-AIE-Au para RT e PDT aprimorados induzidos por fluorescência e radiografias guiadas por imagens de CT. c Ilustração esquemática do mecanismo de terapia do câncer de AuNC @ DHLA PDT. AuNC @ DHLA pode ser internalizado via endocitose mediada por caveolae e se acumular em lisossomas, onde a geração de ROS leva a LMP. As alterações subsequentes de MMP, morfologia mitocondrial e destruição do citoesqueleto finalmente levam à morte celular. A PDT in vivo foi alcançada com irradiação a laser NIR fs [34,35,36]

Embora a PDT tenha sido aplicada clinicamente nos últimos anos, ainda não se tornou um tratamento de primeira linha. Depende muito da fotossensibilidade complexa do PDT, que requer coordenação fina entre luz, PS e oxigênio (O ₂ ), o que limita bastante a eficácia da PDT. Nos últimos anos, a fim de melhorar a eficiência da geração de ROS mediada por PDT, muitos métodos foram desenvolvidos, como o uso de novos nanomateriais como sensores de luz para aumentar a profundidade de penetração da luz e o uso de complexos de nano-drogas como O ₂ sistemas de abastecimento para resolver tecidos tumorais. No entanto, a relação entre o tempo de retenção e a distribuição espacial do oxigênio fornecido pelo nanossistema e a eficácia do nanossistema para aumentar o efeito antitumoral precisa de um estudo mais aprofundado.

Terapia Quimodinâmica

A terapia quimodinâmica (CDT) é um método emergente de tratamento do câncer que usa a reação de Fenton / Fenton entre metais e peróxidos para gerar radicais hidroxila altamente reativos (^· OH) para atingir a morte de células tumorais eficiente [37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47]. No momento, o principal método para obter CDT é entregar íons de metal de transição Fenton ativos, desencadeando assim a conversão de H intracelular ₂ O ₂ para ^· OH que induz o estresse oxidativo e subsequente morte das células cancerosas por meio da oxidação de várias biomoléculas, como DNA e proteínas [13, 16, 46,47,48,49,50,51,52,53]. A reação de Fenton foi escrita como Eqs. (1) e (2) [46].
$$ {\ text {Fe}} ^ {{{2} +}} + {\ text {H}} _ {{2}} {\ text {O}} _ {{2}} \ para {\ text {Fe}} ^ {{{3} +}} + ^ {\ cdot} {\ text {OH}} + {\ text {OH}} ^ {-} $$ (1) $$ {\ text {Fe }} ^ {{{3} +}} + {\ text {H}} _ {{2}} {\ text {O}} _ {{2}} \ to {\ text {Fe}} ^ {{ {2} +}} + ^ {\ cdot} {\ text {HO}} _ {{2}} + {\ text {H}} ^ {+} $$ (2)
A reação de Fenton é um processo em que H ₂ O ₂ reage com íons ferrosos para produzir ^· OH com fortes propriedades oxidantes. Uma vez que o conteúdo de H ₂ O ₂ em tumores é significativamente maior do que em tecidos normais, a geração de ^· OH com base na reação de Fenton é uma solução preferida para o uso de ROS para obter uma terapia tumoral seletiva; o transporte eficaz e específico de íons ferrosos para os locais do tumor tornou-se um ponto importante de pesquisa. Beneficiando-se das características do microambiente ácido fraco do tumor, os nanomateriais à base de ferro sensíveis ao ácido podem alcançar a liberação seletiva de íons ferrosos nos locais do tumor, o que se espera alcançar o tratamento eficiente e específico de tumores.

Para tanto, Hou et al. desenvolveu um agente terapêutico para câncer guiado por ressonância magnética comutável com base na geração de ROS por Fe ₅ C ₂ @Fe ₃ O ₄ NPs. The Fe ₅ C ₂ @Fe ₃ O ₄ NPs são sensíveis ao pH, liberando íons ferrosos em ambientes de tumor ácidos e o Fe descarregado ²⁺ íons desproporcionais ao H ₂ O ₂ que é superproduzido em locais de tumor para gerar ^· OH para terapia tumoral eficaz (Fig. 5a) [54]. Além disso, eles têm altas propriedades magnéticas, que são benéficas, pois permitem a visualização da agregação do tumor por meio de direcionamento magnético e ressonância magnética ponderada em T2. A orientação efetiva do tumor e a geração de ROS foram confirmadas por meio de experimentos in vitro e in vivo, os quais mostraram excelente eficácia terapêutica com baixa toxicidade. Além disso, a dissolução do Fe ₅ C ₂ @Fe ₃ O ₄ NPs na região de baixo pH reduzem o sinal de T2 na ressonância magnética, e a liberação de íons ferrosos aumenta o sinal de T1, proporcionando uma terapia de tumor supervisionada por ressonância magnética. Estes Fe ₅ C ₂ @Fe ₃ O ₄ NPs são o paradigma pioneiro da aplicação de carboneto de ferro para regressão tumoral baseada na catálise seletiva da reação de Fenton sem a necessidade de entrada de energia externa, fornecendo uma estratégia visível para terapia tumoral eficiente e específica (Fig. 5b). Em outro exemplo, Shi et al. explorou uma estrutura orgânica de metal contendo ferro [MOF (Fe)] nanocatalisador como um mimetizador de peroxidase é usado para catalisar a geração de ^· altamente oxidante Radicais OH especificamente dentro das células cancerosas, enquanto a cloroquina é aplicada para desacidificar lisossomos e inibir a autofagia, interrompendo a via de autoproteção sob estresse oxidativo severo (Fig. 5c). As células cancerosas não conseguem extrair seus componentes para se desintoxicar e se fortalecer, finalmente sucumbindo ao dano oxidativo induzido por ROS durante a terapia nanocatalítica. Os resultados in vitro e in vivo demonstraram que tal abordagem terapêutica combinatória resulta em efeitos antineoplásicos notáveis, que podem ser esperados para o desenho de regimes de tratamento no futuro [55].

a Um diagrama de Fe ₅ C ₂ @Fe ₃ O ₄ NPs para Fe responsivo ao pH ²⁺ liberação, geração de ROS e conversão de sinal T2 / T1. b Mudança de modelo de IRM dependente de pH de PEG / Fe ₅ C ₂ @Fe ₃ O ₄ nanopartículas. c Ilustração esquemática para a química do material subjacente e o conceito terapêutico:MOF (Fe) catalisa reações semelhantes a Fenton em células cancerosas para converter o H não tóxico intrínseco ₂ O ₂ em altamente oxidativo ^· OH, que ataca e inativa proteínas e organelas ambientais e leva ao seu acúmulo aberrante. d Esquema do procedimento sintético e nanossistema de estruturas orgânicas de cobre responsivo à hipóxia para terapia melhorada do câncer [54, 55, 65]

Além da produção de ROS mediada por íons de ferro ou NPs à base de ferro, outros íons de metal, como Mn ²⁺ , Cu ²⁺ , Ag ⁺ e Pt ²⁺ , bem como seus NPs correspondentes, também mostram uma atividade semelhante a Fenton [56,57,58,59,60,61,62,63,64]. Zhang et al. relataram nanopartículas de estrutura orgânica de metal de cobre (Cu-MOF NPs) que agrupam aglomerados de cobre ligados por ligantes orgânicos carregados com sonosensibilizadores clorina e6 (Ce6), que mostram um bom acúmulo de tumor, liberam sob demanda numerosos Cu ^{2 +} e Ce6 em resposta à hipóxia TME, alcançando terapia quimio-dinâmica / sonodinâmica (CDT / SDT) sem glutationa (GSH) (Fig. 5d) [65]. Em detalhes, os NPs de Cu-MOF de tamanho grande foram efetivamente acumulados no tumor via permeabilidade aprimorada e efeito de retenção (EPR), e a hipóxia TME desencadeou a degradação de NPs de Cu-MOF para liberar o Cu ^{2 +} e Ce6 e penetração profunda do tumor. O redox entre Cu ²⁺ grátis e GSH de alto nível intracelular, resultando em depleção de GSH e redução de Cu ²⁺ para Cu ⁺ . O Cu ⁺ A reação catalítica do tipo Fenton mostra uma alta atividade catalítica e especificidade em TME fracamente ácida, que exibiu citotoxicidade para células cancerosas. A depleção de GSH e o SDT mediado por Ce6 aumentaram ainda mais a eficiência da terapia. Os resultados in vivo mostraram que os NPs de Cu-MOF mataram o câncer de forma seletiva e eficaz com alta especificidade e mínimo invasivo.

Nos últimos anos, o CDT progrediu rapidamente no campo da terapia tumoral, mas ainda existem alguns desafios no processo de transformação clínica. Por exemplo, uma série de desafios, como a síntese repetível em massa de nanomateriais, a biossegurança dos nanomateriais, os critérios de avaliação dos efeitos terapêuticos dos nanomateriais e os princípios biológicos mais profundos, ainda exigem os esforços conjuntos de pesquisadores de várias disciplinas para serem resolvidos.

Radioterapia

A radioterapia (RT) é um dos métodos mais amplamente utilizados no tratamento do câncer e desempenha um papel muito importante no tratamento do câncer [66]. A RT aproveita a radiação ionizante de alta intensidade para suprimir a proliferação do tumor sem restrição de profundidade, durante a qual pode induzir danos à fita dupla de DNA, gerando consideráveis espécies de oxigênio reativas citotóxicas (ROS) produzidas pela ionização da água circundante [66,67 , 68,69]. Portanto, para aumentar o dano celular induzido por radiação ionizante durante a radioterapia, a geração adequada de ROS é essencial para induzir danos à fita dupla de DNA reagindo com o DNA e suprimindo grandemente a reconstrução do DNA de fita dupla quebrado [70]. RT usa principalmente radiação ionizante para irradiar tecidos tumorais para destruir o DNA de células cancerosas, gerando grandes quantidades de oxigênio reativo citotóxico (ROS) [71]. A ionização pode causar a quebra de ligações atômicas e moleculares, e atualmente acredita-se que as quebras da fita dupla de DNA sejam a principal causa da morte celular. No entanto, alguns tipos de tumores ou mesmo áreas intratumorais podem ser menos sensíveis aos efeitos da RT de matar o câncer, devido a mecanismos como a hipóxia durante o tratamento e a reproliferação acelerada de células tumorais, que podem levar à agregação de células tumorais que sobrevivem à RT. Liu et al. desenvolveram os NPs PFC @ PLGA-RBCM, nos quais o núcleo do PFC pode dissolver grandes quantidades de oxigênio (O ₂ ) e o revestimento da membrana de células vermelhas do sangue (RBCM) permitiria estender bastante a circulação sanguínea para essas nanopartículas. NPs PFC @ PLGA-RBCM poderiam efetivamente entregar O ₂ ao tumor após administração intravenosa, assim, aliviou enormemente a hipóxia tumoral e aumentou significativamente a eficácia do tratamento com RT (Fig. 6a) [72]. Zhao et al. projetou um GdW10 @ CS NPs para radiossensibilização aprimorada de RT em tumores hipóxicos. Os NPs GdW10 @ CS utilizam simultaneamente o GdW10 @ CS como um radiossensibilizador externo para depositar a dosagem de radiação e obliterar o GSH intracelular para geração de ROS mais eficaz. e HIF-1α siRNA como um método de estimulação interna para inibir o reparo de DNA de fita dupla para realizar um efeito de radiossensibilização da radioterapia. o siRNA de HIF-1α como um estímulo interno para inibir o reparo de DNA de fita dupla e atingir efeitos radiossensibilizadores de RT (Fig. 6b) [73].

a Diagrama do mecanismo dos NPs PFC @ PLGA-RBCM para tratamento de RT. b Representação esquemática de GdW10 @ CS NP para eficácia de radiossensibilização eficiente de RT contra células tumorais hipóxicas. c NPs de nanossensibilizador direcionado à mitocôndria TiO2 (Gd) -TPP para radioterapia para acionar o acúmulo de ROS mitocondrial. d Diagrama esquemático da síntese de NP @ PVP com bismuto e profármaco de cisplatina e o mecanismo de eficácia de quimio-radioterapia aprimorada sob irradiação de raios-X

A fim de aumentar o dano celular induzido pela radiação ionizante na radioterapia, é essencial ser capaz de gerar ROS suficientes, que podem induzir danos à fita dupla de DNA ao reagir com o DNA e inibir grandemente a remodelação de DNA de fita dupla quebrada [74 , 75,76]. Estudos recentes demonstraram que o aumento do nível de ROS em células tumorais durante a RT pode melhorar significativamente a eficiência da RT e reduzir a dose de radioterapia, reduzindo assim a morte não seletiva de células normais e efeitos colaterais sistêmicos graves em órgãos espectadores. Por exemplo, Tang et al. desenvolveram um nanossensibilizador de dióxido de titânio dopado com Gd, direcionado mitocondrial, denominado TiO ₂ (Gd) -TPP NPs para RT eficaz. Como o nanossensibilizador tem uma grande seção transversal fotoelétrica para raios X, ele pode produzir ROS com eficácia. Os resultados experimentais demonstraram que os nanossensibilizadores direcionados à mitocôndria podem reduzir significativamente a dose de tratamento e aumentar a eficácia antitumoral. Esta estratégia pode fornecer um método eficaz e universal para melhorar a radiossensibilidade do tumor no futuro tratamento clínico do câncer (Fig. 6c) [77]. Zhan et al. construiu uma plataforma de nano-coordenação (NP @ PVP) para nitrato de bismuto e precursores de cisplatina, ou seja, um radiossensibilizador. O bismuto em NP @ PVP pode sensibilizar RT, aumentando a produção de ROS e aumentando o dano ao DNA após a irradiação de raios-X em células tumorais. NP @ PVP teve maior taxa de intensificação de sensibilização (SER foi de 2,29) e melhor capacidade de ablação de tumor em comparação com cisplatina (SER foi de 1,78) (Fig. 6d) [78].

Consequentemente, muitos estudos têm mostrado que a estratégia de geração de ROS mediada por nanomedicina para atingir a sensibilização por RT tem grande potencial anticâncer na RT e tem uma boa perspectiva de aplicação clínica. Com o desenvolvimento da biologia molecular do tumor, a pesquisa e a compreensão da sensibilização por radioterapia com nanomedicina devem se aprofundar na biologia molecular e no nível do gene, e então um mecanismo de explicação mais essencial e universal para a sensibilização por radioterapia deve ser proposto. Portanto, é necessário fortalecer as pesquisas sobre o mecanismo de sensibilização da radioterapia a partir de nanomateriais que promovem a produção de espécies reativas de oxigênio. Isso pode não apenas esclarecer o mecanismo de radiossensibilização dos nanomateriais, como também fornecer uma base para sua aplicação no campo biológico; também ajuda a compreender melhor a interação entre nanomedicina, raios de alta energia e tecidos biológicos, melhorando assim a estrutura e o desempenho da nanomedicina. Expandir o escopo de aplicação, descobrir novas áreas de aplicação, reduzir efeitos tóxicos e colaterais, etc. têm um significado orientador.

Conclusões e Outlook

Esta revisão tem como objetivo revelar e resolver os efeitos terapêuticos da toxicidade causada por ROS. A fim de promover a mudança no papel das espécies reativas de oxigênio de fatores patogênicos para fatores terapêuticos e facilitar a conversão terapêutica bem-sucedida, devemos considerar o princípio de sua toxicidade e projetar nanossistemas relacionados a ROS.

As ROS desempenharam um papel importante no processo de vida, e altos níveis de ROS podem causar danos oxidativos às biomoléculas celulares, levando à morte celular. Podemos usar sua toxicidade para tratar de acordo com seu mecanismo de ação para alcançar o efeito de “semelhante cura semelhante”. Portanto, as estratégias de tratamento de tumor baseadas em ROS mostram uma grande promessa. Nos últimos anos, houve muitos estudos dedicados ao desenvolvimento de nanomateriais integrados de regulação de ROS e muitas estratégias foram desenvolvidas para resolver os problemas existentes na terapia de modulação redox. Esta mini-revisão resumiu o desenvolvimento e a aplicação de vários nanossistemas relacionados a ROS para o tratamento de tumores nos últimos anos, envolve o tratamento de toxicidade induzida por ROS e propõe alguns princípios básicos e essenciais para o projeto de nanossistemas relacionados a ROS. Embora o desenvolvimento da terapia reguladora de ROS tenha feito um progresso significativo nos últimos anos, o projeto de nanossistemas relacionados a ROS ainda está em sua infância e ainda há muitos desafios a serem resolvidos. PDT usa fotossensibilizadores para gerar ROS para matar células tumorais sob ativação de luz. No entanto, a hipóxia do tumor e a profundidade de penetração da luz limitada limitam seu desenvolvimento. Comparado com o PDT, o CDT é uma estratégia de tratamento emergente que usa reações bioquímicas para produzir ROS para matar células tumorais, que não dependem de oxigênio molecular (O ₂ ) nem fonte de luz externa, permitindo a terapia quimodinâmica para evitar as principais deficiências da terapia fotodinâmica [79,80,81,82,83,84,85,86,87]. Apesar de seu grande potencial terapêutico, a tecnologia CDT ainda está engatinhando. A RT é o principal tratamento clínico para vários tipos de câncer, e até 50% dos pacientes com câncer recebem essa modalidade de tratamento. A RT pode efetivamente matar as células cancerosas ao destruir a fita dupla de DNA, mas o mecanismo de autorreparação do DNA nas células cancerosas limita muito seu efeito terapêutico. Além disso, a insensibilidade dos tumores hipóxicos à RT e os inevitáveis efeitos colaterais em doses terapêuticas também limitam sua eficácia.8 10 Enquanto isso, tecidos normais também podem ser lesados como tecidos cancerígenos devido à absorção não seletiva de raios-X. Daí, grandes problemas causados pelo TR que precisam ser superados com grande esforço. Radiossensibilizadores de alta eficiência são fatores importantes para melhorar a eficácia da RT e é muito importante projetar novos radiossensibilizadores eficazes para aumentar a absorção de raios-X, alcançando assim um efeito terapêutico efetivo abaixo da dose segura.

Geralmente, apenas PDT ou CDT, tratamento com RT não pode eliminar completamente os tumores, especialmente para tumores metastáticos. É possível desenvolver nanomedicamentos inteligentes que podem ser usados em sinergia com vários métodos de tratamento e podem alcançar efeitos sinérgicos de tratamento. Como um todo, com base em nossa compreensão crescente de ROS e no desenvolvimento de nanomateriais, sem dúvida, há descobertas sustentadas de novidades Nanossistemas relacionados a ROS que são benéficos e podem levar continuamente a terapias avançadas. No futuro, os pesquisadores ainda precisam continuar a desenvolver nanomateriais nano-reativos inteligentes relacionados ao oxigênio para amplificar seletivamente o estresse oxidativo em células tumorais que podem induzir a morte de células tumorais.

Disponibilidade de dados e materiais

Não aplicável.

Abreviações

ROS:: Espécies que reagem ao oxigênio
¹ O ₂ :: Oxigênio singlete
O ₂ -:: Ânion superóxido
^· OH:: Radical hidroxila
H ₂ O ₂ :: Peróxido de hidrogênio
PDT:: Terapia fotodinâmica
CDT:: Terapia Quimodinâmica
RT:: Terapia de radiação
PSs:: Fotossensibilizadores
O ₂ :: Oxigênio

Análise de Actina e Organização de Adesão Focal em Células U2OS em Nanoestruturas Poliméricas Efeito da irradiação ultravioleta nas características dos diodos 4H-SiC PiN

Nanomateriais

Materiais Poliméricos

biológico

Corante

Especiarias