Avanços em Hidrogéis Termossensíveis para Terapia de Tumor Alvo

Resumo

Comparado com estratégias tradicionais de terapia de tumor, o hidrogel como sistema reservatório de fármacos pode realizar liberação de fármaco sob demanda e capacidade de penetração profunda em tecidos. Também exibe grande retenção no sítio do tumor para aumentar o efeito de permeabilidade e retenção do tratamento de tumor. Isso pode superar significativamente a resistência do fármaco e efeitos colaterais severos. Hidrogel composto inorgânico/orgânico atraiu ampla atenção devido aos seus efeitos combinados, aumentando efeitos terapêuticos contra vários tipos de tumores. Hidrogel injetável in situ pode restringir seguramente os fármacos nos sítios de lesão sem vazamento e garantir melhor biossegurança. Além disso, o hidrogel possui macroporos interconectados que podem fornecer espaço suficiente para transporte de nutrientes, atividade celular e interações célula-célula. Terapia térmica é uma estratégia eficaz para terapia de tumor devido à sua mínima invasividade e alta seletividade. Como a temperatura local pode ser precisamente controlada e ajuda a evitar riscos de destruir o sistema imunológico do corpo e ablar células normais, a terapia térmica exibe resultados de tratamento significativos. No entanto, quando a temperatura celular atinge aproximadamente 43 °C, causa inativação celular de longo prazo. Baseado nestes méritos, formulação de hidrogel termossensível com funções adaptativas mostra excelente eficácia, capacidade ilimitada de penetração em tecidos e poucos efeitos colaterais deletérios. Além disso, o hidrogel termossensível tem propriedades físicas únicas sob estímulos externos, que é o sistema ideal de entrega de fármacos para liberação sob demanda no tratamento de tumor. Este artigo revisará o estado do hidrogel termossensível em aplicação clínica para terapia de câncer.

Introdução

Ao longo dos anos, pesquisadores focaram sua atenção em biomateriais 3D, pois os macroporos entrelaçados fornecem espaço suficiente para transporte de nutrientes, atividade celular e interações célula-célula [1]. Como transportadores de fármacos ideais, o hidrogel tem mínima invasividade. Pode formar formas desejadas para atender ao requisito de sítios de lesão irregulares na terapia de câncer [2]. O hidrogel tradicional é geralmente fabricado através de interação física ou ligação química de polímero constituinte, que tem efeitos mínimos em sua função [3]. Hidrogel como sistema de entrega de fármacos deve responder a estímulos endógenos/exógenos, garantindo assim a liberação de fármaco sob demanda nos sítios de lesão e reduzindo efeitos colaterais desnecessários em tecidos normais [4]. Nanomaterial inorgânico funcional incorporado no hidrogel pode superar significativamente os limites intrínsecos, que tem outras propriedades fascinantes e melhora notavelmente a eficácia terapêutica responsiva a estímulos [5-7].

Terapia térmica tem as vantagens de controle de temperatura local e mínima invasividade, que se tornou uma nova abordagem terapêutica após quimioterapia, radioterapia e intervenção cirúrgica no tratamento atual de tumor [8]. Baseado em termoterapia mediada por material inorgânico de hidrogel com característica física única sob certos estímulos, é a plataforma ideal de entrega de agente para terapia de dose de fármaco sob demanda em sítios de lesão [9-11]. Comparado com abordagens terapêuticas sinérgicas tradicionais (quimio/radioterapia, quimio/terapia fotodinâmica, e terapia fotodinâmica/fototérmica), hidrogel termossensível carregado com fármacos antitumorais. Isso pode ajudar a penetrar fármacos em tecidos profundos, formar formas desejadas para preencher tecidos irregulares, e promover cicatrização de feridas [12]. Além disso, aquecimento de temperatura suave pode melhorar resultados de quimioterapia melhorando a permeabilidade da citomembrana para aumentar a captação celular de fármacos e controlar liberação de fármaco do hidrogel. Quando a temperatura celular excede 41 °C, desnaturalização de proteína e inativação celular temporária ocorrem, e isso dura por várias horas. Quando a temperatura atinge aproximadamente 43 °C, causa inativação celular de longo prazo [13]. Além disso, injetar hidrogel termossensível in situ nos sítios de lesão pode evitar o risco de acúmulo de fármaco no fígado e baço para melhorar resultados de terapia e garantir melhor biossegurança in vivo [14].

O benefício do hidrogel termossensível na clínica pode facilitar administração, melhorar eficácia terapêutica na região de lesão, e reduzir dano desnecessário a tecidos normais, melhorando assim a adesão do paciente. Este artigo resumirá alguns hidrogéis termossensíveis para melhorar tratamento de doença e tornar o estado atual do hidrogel em aplicação clínica.

Hidrogel de Hipertermia Magnética

É bem conhecido que a concentração de dopagem de nanopartículas inorgânicas no hidrogel pode inevitavelmente afetar as propriedades intrínsecas do hidrogel, que geralmente mostra dependência de dose [15]. A alta concentração de agentes aumentaria a eficácia terapêutica. No entanto, desnecessariamente deteriora as propriedades reológicas do hidrogel, resultando em liberação explosiva, tratamento não controlado, e efeitos colaterais severos em tecidos normais [16].

É desafiador fabricar hidrogel de nanopartículas de alto desempenho, que deve equilibrar propriedades intrínsecas do hidrogel e associar as funções associadas ao processo de carregamento de nanopartículas inorgânicas. Esta contradição é muito óbvia no projeto de hidrogel magnético na quimio-termoterapia sinérgica para tratamento pós-cirúrgico altamente eficiente [17]. Este defeito seria efetivamente superado, fornecendo boas propriedades reológicas e eficiência de aquecimento suficiente. Isso é baseado em glicol-quitosana, polietilenoglicol telequêlico difuncional (DT-PEG), e óxido de ferro de domínio vórtice ferromagnético (FVIOs) como matérias-primas (Fig. 1) [18]. Comparado com hidrogel magnético tradicional, o hidrogel magnético obtido supera os efeitos colaterais e exibe notáveis propriedades reológicas e alta capacidade de conversão de aquecimento em campo magnético alternado [19]. Além disso, este hidrogel magnético auto-adaptável regula o fármaco de maneira sustentável de longo prazo. Direciona diretamente os sítios de lesão. Hipertermia magnética pode promover a internalização de um fármaco, eventualmente causa apoptose de células cancerígenas e reduzindo tamanho do tumor. O hidrogel incorporado com FVIO tem as características de auto-cura, gelificação rápida, e capacidade de auto-confirmação, que podem satisfazer quimio-termoterapia sinérgica e fornecer estratégia alternativa para atender necessidade clínica não atendida. Este trabalho sublinha o potencial promissor para a precisão dos sítios de injeção. Aumenta a eficiência de hipertermia magnética para tratamento de tumor xenografado.

Hidrogel de Absorção de Luz Infravermelha Próxima

Terapia fototérmica (PTT) atraiu ampla atenção devido às suas vantagens imbatíveis no tratamento de câncer, incluindo controle de tratamento e resultados satisfatórios de erradicação de câncer [20-22]. No entanto, PTT convencional tem pouca penetração no sítio de lesões profundas, trazendo efeitos prejudiciais na terapia. Estratégia sinérgica de quimioterapia e PTT pode ser um candidato bem-vindo para aumentar a eficácia terapêutica do tumor [23].

Vários materiais fototérmicos foram amplamente explorados como transportadores de fármacos ou reagentes de acoplamento para terapia de câncer, incluindo estruturas metal-orgânicas e pontos de carbono [24-27]. Entre estes materiais, pontos de polímero conjugado (Pdots) são biomaterial biocompatível, degradável e não tóxico com fácil funcionalização. São pequenos em tamanho e propriedades fotofísicas extraordinárias [28-31]. Mais importante, Pdots com fortes propriedades de absorção óptica e fotestabilidades na janela de luz infravermelha próxima (NIR) são agentes satisfatórios para PTT e imagem fotoacústica (PAI) [32-34]. Iohexol é um agente de contraste eficiente e seguro aprovado pela FDA dos EUA para imagem de tomografia computadorizada (TC) corporal [35]. No entanto, o tempo de Iohexol para imagem TC é muito curto, e esta deficiência inevitável limita Iohexol amplamente usado na clínica [26]. Incorporar iohexol em hidrogel termossensível baseado em Pdots-DOX pode superar com sucesso esta desvantagem do iohexol para capacidade aprimorada de imagem TC. Isso torna o hidrogel um excelente candidato usado em teranóstica de câncer.

Baseado nestes méritos, Men et al. introduziram uma plataforma de entrega de fármacos Pdots@hidrogel multifuncional com boa biodegradabilidade, forte capacidade de absorção NIR, alta eficiência de conversão fototérmica, e liberação controlada de fármaco, capacidade de imagem TC/PA/fluorescência bem-vinda, e resultados terapêuticos de tumor aprimorados (Fig. 2) [36]. O sistema obtido Pdots-DOX-iohexol@hidrogel mediado por luz NIR exibe fortes efeitos fototérmicos. Alcançou quimioterapia de controle de dose por irradiação NIR em intervalos, penetração superior de tecido, e mínima invasão no tratamento de câncer, inibindo assim crescimento de tumor. Mais importante, a modalidade de nanoengenharia para o Pdots-DOX-iohexol@hidrogel possui excelente capacidade de imagem TC/FL/PA e alta biocompatibilidade para detecção de câncer. Portanto, o conceito de integrar vários agentes diagnósticos/terapêuticos em um sistema pode ser potencialmente aplicado a várias perspectivas de terapia de doença na clínica.

Hidrogel Bifuncional de Efeitos Fototérmicos

Atualmente, o tratamento de tumores ósseos depende principalmente de intervenção cirúrgica e abordagens sinérgicas quimio/radioterapia, que melhoram significativamente a taxa de sobrevivência dos pacientes [37]. No entanto, intervenção cirúrgica sempre causa defeitos ósseos. Remove incompletamente células tumorais, tornando tecidos ósseos difíceis de curar por si mesmos, e células cancerígenas residuais proliferam dentro de vários dias. Portanto, é significativo desenvolver um biomaterial com terapia de tumor e simultaneamente promover regeneração óssea após cirurgia.

Hidrogel injetável como abordagem alternativa promissora pode formar formas desejadas para preencher tecidos defeituosos. Seus componentes são muito similares a tecidos ósseos para melhorar capacidade osteogênica [38]. O hidrogel injetável aplicado em engenharia de tecido ósseo deve ser lento o suficiente para atender manuseio cirúrgico e simultaneamente ser rápido o suficiente para realizar estabilidade e função após injeção in vivo [39]. Para resolver estas questões, Luo e seus colaboradores forneceram um novo hidrogel injetável bifuncional. Este hidrogel usou polidoamina (PDA) para modificar nano-hidroxiapatita (n-HA) e imobilizar cisplatina (DDP) para fabricar partículas PHA-DDP. Foi então introduzido partículas PHA-DDP no sistema de base de Schiff baseado no sistema de reação entre quitosana (CS) e alginato de sódio oxidado (OSA) (Fig. 3) [40]. Nano-hidroxiapatita (n-HA) desempenhou papel importante na formação óssea, que é o principal material inorgânico em tecidos ósseos e composto de elementos cálcio e fósforo [41]. PDA inspirado em mexilhão como candidato ideal para agentes fototérmicos tem boa biocompatibilidade e biodegradabilidade e tem grupos funcionais abundantes. PDA inspirado em mexilhão deposita facilmente em várias substâncias, como carregar fármacos antitumorais (cisplatina, DDP) através de ligação de hidrogênio ou outras interações [42-44]. Adicionalmente, n-HA foi modificado em PDA para obter n-HA decorado com PDA (PHA), melhorando adesão e proliferação celular [45].

O hidrogel injetável OSA-CS-PHA-DDP obtido com sucesso tem excelentes efeitos fototérmicos de PDA inibindo crescimento de tumor via hipertermia local sob irradiação a laser. Além disso, efeitos fototérmicos suaves podem melhorar a permeabilidade da citomembrana para aumentar a captação celular de fármacos antitumorais. Eles podem destruir interações de ligação de hidrogênio entre DDP e PDA para melhorar liberação de fármaco e aumentar efeitos de tratamento de tumor. Mais importante, grupos funcionais abundantes de PDA podem promover proliferação e adesão de células-tronco mesenquimais ósseas e ainda facilitar formação de novo tecido ósseo. Este hidrogel bifuncional integra tratamento de tumor com regeneração óssea baseada nestas propriedades. Mostra abordagem promissora para defeitos ósseos relacionados a tumor na clínica.

Hidrogel de Agarose Responsivo a PTT/PDT

Vascularização tumoral tem pouca integridade de estrutura, resultando em suprimento insuficiente de oxigênio em regiões de tumor. Condição de hipóxia causando microambiente tumoral ácido por aumento de produção de ácido láctico via glicólise anaeróbica [46]. Assim, hipóxia e pH baixo são características comuns do microambiente tumoral comprometendo severamente eficácia terapêutica.

Terapia fototérmica destrói tecidos tumorais baseada em hipertermia local mediada por agentes fototérmicos sob irradiação a laser [47]. Assim, vários tipos de agentes fototérmicos foram desenvolvidos para satisfazer desempenho de PTT [48]. No entanto, a maioria deles ainda tem alguns defeitos em aplicação clínica, como não-degradabilidade, baixa biossegurança e progresso de síntese complexo. Ácido húmico (HA) tem excelente capacidade de conversão fototérmica e imagem fotoacústica (PA), que é extraído de humificação bioquímica de matéria animal e vegetal e atraiu atenção crescente em PTT [49]. Enquanto isso, terapia fotodinâmica (PDT) é outra estratégia eficaz para terapia de tumor utilizando espécies reativas de oxigênio (ROS) geradas de moléculas de oxigênio na presença de fotossensibilizadores (PS) sob excitação a laser [50]. Clorina e6 tem alto rendimento de produção de ROS e baixa toxicidade no escuro, que tem sido amplamente usada em PDT [51]. Mas, microambiente de hipóxia intrínseco pode comprometer efeitos terapêuticos durante progresso de PDT.

Hidrogel de agarose LMP derrete em temperatura acima de 65 °C e transição sol-gel começa em temperatura abaixo de 25 °C durante processo de resfriamento, o que exibe grande potencial para administração de fármaco sob demanda por regular precisamente várias temperaturas [7, 52]. Portanto, hidrogel de agarose LMP racionalmente projetado e funcionalizado é abordagem promissora para realizar alta biodisponibilidade de fármaco e aumentar resultado terapêutico através de uma única injeção. Como mostrado na Fig. 4, Hou et al. forneceram nova abordagem "co-aprisionada" por incorporar simultaneamente SH, Ce6 e nanopartículas de MnO₂ em agarose de baixo ponto de fusão (LMP), e o hidrogel híbrido agarose@SH/MnO₂/Ce6 obtido foi usado com sucesso para melhorar PTT/PDT através de amenizar ambiente de hipóxia tumoral [53]. Após, hidrogel híbrido como sintetizado foi injetado nas áreas de tumor, exibindo excelente biocompatibilidade e biodegradabilidade, especialmente quando foi precisamente introduzido no mais interno. Além disso, MnO₂ e Ce6 podem ser continuamente permeados no ambiente circundante por amolecimento e hidrólise do hidrogel híbrido. Mais importante, SH como absorvedor de luz converte luz em térmico sob irradiação a laser, assim o próprio hidrogel pode ser aplicado em PTT. O que mais, MnO₂ liberado do hidrogel pode catalisar H₂O₂ excessivo em tecidos tumorais para gerar oxigênio, que pode aumentar resultados de PDT ao ser exposto sob laser de 660 nm e atenuar ambiente de hipóxia tumoral. Este hidrogel híbrido multifuncional agarose@SH/MnO₂/Ce6 foi injetado nos sítios de tumor sem entrar no sistema circulatório, o que ajuda a evitar perigo biológico potencial e ser limpo pelo sistema imunológico do corpo. Portanto, alcança "uma injeção, múltiplas terapias", e nos inspira a explorar abordagens baseadas em hidrogel adequadas para várias terapias de doença na clínica.

Perspectivas

Terapia térmica tem as vantagens de mínima invasividade e alta seletividade, que é estratégia eficaz para terapia de tumor na clínica [54, 55]. Comparado com abordagens convencionais, terapia térmica pode controlar precisamente temperatura local e efetivamente evitar efeitos colaterais desnecessários como danificar tecidos normais e destruir sistema imunológico do corpo [56]. Quando a temperatura da célula atinge 41 °C, a célula torna-se temporariamente inativa e causa desnaturalização de proteína, e esta condição dura por várias horas. À medida que a temperatura chega a 43 °C, pode causar inativação celular de longo prazo. Embora terapia térmica tenha alcançado muito progresso emocionante no campo de terapia de tumor, ainda há falta de agentes fototérmicos seguros e eficazes ou transportadores de fármacos com boa biocompatibilidade e biodegradabilidade.

Hidrogel é o candidato ideal para transportador de fármacos com boa biocompatibilidade e biodegradabilidade no tratamento atual de tumor. Incorporar inorgânico/orgânico em hidrogel atraiu ampla atenção devido aos seus efeitos cooperativos que podem aumentar efeitos de terapia contra tumor. Entre vários hidrogéis responsivos, hidrogel termossensível pode controlar precisamente e continuamente liberação de fármaco através de estímulo de temperatura em tecidos tumorais. Comparado com métodos de injeção percutânea e intravenosa, a administração injetada de hidrogel localizada com precisão com os agentes tem melhor biossegurança in vivo [57].

Conclusões

Apesar dos méritos significativos do hidrogel, a aplicação clínica tem sido limitada devido a biodistribuição insatisfatória, pobre biocompatibilidade, e pobre capacidade de penetração de tumor. Neste artigo, hidrogel termossensível tem as vantagens de melhor biocompatibilidade, excelente capacidade de inibição de tumor, e nenhum efeito colateral desnecessário. Estes méritos promoverão ainda mais sua aplicação na clínica para vários tratamentos de doença.

Disponibilidade de Dados e Materiais

Não aplicável.

Abreviações

DT-PEG:

Polietilenoglicol telequêlico difuncional

FVIOs:

Óxido de ferro de domínio vórtice ferromagnético

PTT:

Terapia fototérmica

Pdots:

Pontos de polímero

NIR:

Infravermelho próximo

PAI:

Imagem fotoacústica

CT:

Tomografia computadorizada

PDA:

Polidoamina

N-HA:

Nano-hidroxiapatita

DDP:

Cisplatina imobilizada

CS:

Quitosana

OSA:

Alginato de sódio oxidado

DDP:

Cisplatina

HA:

Ácido húmico

HA:

Ácido húmico

PDT:

Terapia fotodinâmica

ROS:

Espécies reativas de oxigênio

PS:

Fotossensibilizadores

LMP:

Baixo ponto de fusão

SH:

Humato de sódio

Ce6:

Clorina e6

MnO₂:

Óxido de manganês