Estruturas Metálicas-Orgânicas de Meio Ambiente como Sistema de Administração de Medicamentos para Terapia de Tumor

Resumo

As nanopartículas como sistemas de entrega de drogas podem alterar a hidrofilicidade das drogas para afetar a captação e o efluxo de drogas nos tecidos. Eles evitam que os fármacos se liguem de forma não específica às bio-macromoléculas e aumentam o acúmulo do fármaco nos locais da lesão, melhorando os efeitos da terapia e reduzindo os efeitos colaterais desnecessários. Estruturas metal-orgânicas (MOFs), as nanopartículas típicas, uma classe de materiais porosos cristalinos por meio de ligantes orgânicos auto-montados e íons metálicos, exibem excelente biodegradabilidade, formato e tamanhos de poros e composição química perfeitamente ajustável. Os MOFs têm uma estrutura molecular rígida e o tamanho dos poros ajustáveis pode melhorar a estabilidade do medicamento de encapsulamento em condições adversas. Além disso, a superfície dos MOFs pode ser modificada com ligantes de moléculas pequenas e biomoléculas, e a ligação com os biomarcadores que são superexpressos na superfície das células cancerosas. As formulações de MOFs para fins terapêuticos foram desenvolvidas para responder efetivamente ao microambiente tumoral único (TEM), como H ₂ alto O ₂ níveis elevados de hipóxia e glutationa em alta concentração (GSH). Assim, os MOFs, como um sistema de entrega de drogas, devem evitar o vazamento de drogas durante a circulação sanguínea e a liberação nos locais da lesão por meio de uma maneira controlada. Neste artigo, iremos resumir MOFs responsivos ao ambiente como sistemas de distribuição de drogas para terapia de tumor sob diferentes estímulos.

Introdução

O tumor é uma doença multifatorial com altas taxas de mortalidade e recorrência que ameaçam a saúde humana [1]. Na clínica, os quimioterápicos e a cirurgia aplicados na terapia do tumor alcançaram a inibição do tumor, mas muitas vezes com graves efeitos colaterais, o que nos levou a desenvolver métodos terapêuticos superiores [2, 3]. Ao longo das últimas décadas, os nanocarreadores foram desenvolvidos para imagiologia de tumor, teranóstica e terapia [4].

Em todos os tipos de nanocarreadores, estruturas metal-orgânicas (MOFs) têm atraído cada vez mais atenção, pois podem ser estimuladas por diferentes ambientes [5, 6]. Os MOFs, como uma classe de materiais porosos inorgânicos-orgânicos altamente cristalinos, consistem em íons metálicos ou aglomerados ligados por ligantes de ligação orgânicos e têm atraído muita atenção nos últimos anos em diferentes campos [7]. No início da década de 1990, os MOFs foram amplamente aplicados no armazenamento de gás, catálise de separação, conversão de energia, luminescência e detecção química e campo biomédico, devido à sua composição química perfeitamente ajustável, formato e tamanho dos poros, morfologia, grande área de superfície e excelente biodegradabilidade [8, 9].

MOFs têm sítios ativos orgânicos e acessíveis, abrindo arquiteturas porosas, estabilidade química e efeitos térmicos suficientes [10]. Assim, vários grupos funcionais podem ser integrados em MOFs por meio de três estratégias:encapsulamento, enxerto e infiltração, que podem melhorar sua biocompatibilidade, solubilidade e interatividade com moléculas alvo [11]. Em particular, a abordagem de encapsulamento através do método de coprecipitação e mineralização biomimética é a abordagem rápida e conveniente usando os ligantes orgânicos e íons metálicos para atingir a incorporação de drogas em MOFs em uma etapa [12, 13]. Inspirado nesses excelentes méritos, vários métodos foram feitos para identificar sua viabilidade e eficácia de utilização. No entanto, os MOFs podem crescer facilmente em diferentes substratos para formar complexos multifuncionais [14]. Assim, alguns agentes terapêuticos podem se incorporar diretamente aos MOFs por meio do progresso da síntese, o que pode contornar problemas de crescimento de cristal ao aplicar ligantes pré-funcionalizados [15, 16]. Tal estratégia fornece uma alta economia atômica e leva a cargas úteis de drogas extremamente satisfatórias [14].

Embora os MOFs como sistema de distribuição de drogas para terapia tumoral tenham vantagens incomparáveis, sua aplicação tem sido restringida por muitos inconvenientes intratáveis. Por exemplo, MOFs são um progresso sintético complicado, eliminado pelo sistema imunológico do corpo e tem uma meia-vida curta no sangue [17,18,19]. Neste artigo, vamos resumir alguns MOFs responsivos a estímulos ambientais básicos para aprimorar a terapia do tumor e revisar o estado atual da teranóstica do tumor.

pH / ATP responsivo

Estruturas de imidazolato zeolítico (ZIFs), como a subclasse específica de MOFs, têm tamanho de poro ajustável, área de superfície ultra-grande e progresso de síntese fácil. ZIFs são sintetizados por meio de mineralização biomimética e coprecipitação, usados como o carreador de droga ideal para teranósticos de tumor [20]. Além disso, as nanopartículas de ZIFs podem atingir o escape do endossomo, atribuído à protonação do imidazol-2-carboxaldeído (2-ICA) no endossomo ácido que impulsiona o efeito de "esponja de próton" [21].

A terapia gênica tem atraído grande atenção tanto na pesquisa básica quanto na clínica para terapia tumoral nas últimas décadas [22]. No entanto, os ácidos nucléicos nus são facilmente degradados pela nuclease do soro sanguíneo. Eles são muito grandes e frágeis para atravessar a membrana celular, resultando em resultados de terapia insatisfatórios [23, 24]. A estrutura orgânica zeolítica-8 (ZIF-8) é fabricada através do método de um recipiente por íons metálicos de baixa toxicidade (Zn ²⁺ ) e 2-metilimidazol (2-Mim) em condições suaves. Possui excelente capacidade de encapsulamento e protege genes contra a degradação enzimática [25]. Li e seus colegas de trabalho forneceram uma abordagem de uma etapa para carregar moléculas de DNA de plasmídeo grande (pDNA) em sistemas de polímero ZIF-8 e ZIF-8 por meio de mineralização biomimética e abordagem de coprecipitação (Fig. 1A mostrada) [26]. Os sistemas de polímero ZIF-8 e ZIF-8 exibem excelente capacidade de encapsular, boa distribuição de carregamento de pDNA contra a degradação enzimática e melhor liberação responsiva ao pH. É importante ressaltar que a funcionalização do polímero catiônico (PEI) de maior peso molecular (MW) do sistema MOFs-polímero aumenta a interação eletrostática com o pDNA, melhorando a captação celular e o escape endo / lisossomal, resultando em notável expressão gênica [27]. Assim, esses nanocarreadores baseados em polímero ZIF-8 e ZIF-8 para terapia gênica oferecem uma abordagem econômica, conveniente e rápida para encapsular moléculas gênicas para transporte e expressão intracelular eficazes.

Copyright 2019 American Chemical Society. B Ilustração esquemática da automontagem de ZIF-90 / nanopartícula de proteína e liberação de proteína desencadeada por ATP a partir de nanopartícula de ZIF-90 dentro das células [29]. Copyright 2019 American Chemical Society

A Representação esquemática para a síntese de nanoestruturas de pEGFP-C1 @ ZIF-8 e nanoestruturas de polímero pEGFP-C1 @ ZIF-8 via mineralização biomimética e método de coprecipitação, respectivamente, e sua entrega celular e processo de expressão [26].

A concentração de ATP é inferior a 0,4 mM no extracelular. No entanto, a concentração é regulada positivamente no citosol ou nas células doentes (1–10 mM) [28]. Assim, o sistema de entrega de drogas responsivo a ATP abrirá uma nova janela para a entrega avançada de drogas para direcionar a terapia da doença. Figura 1B mostrada, Yang et al. relataram framework-90 de imidazol zeolítico responsivo a ATP (ZIF-90) como um nanocarreador ideal para entrega de proteína citosólica, que foi simplesmente preparado através da mistura de Zn ²⁺ e imidazol-2-carboxaldeído (2-ICA) na solução de proteína [29]. Nos locais do tumor, os MOFs ZIF-90 / proteína conforme preparados irão se degradar gradualmente para liberar a proteína de pré-carga devido à coordenação competitiva entre o Zn ²⁺ e o ATP que desmonta o ZIF-90 e a proteína de liberação pode inibir efetivamente o crescimento das células cancerosas. Assim, podemos especular que ZIP-90 MOFs pode encapsular proteínas de peso molecular, independentemente do peso molecular e do tamanho da proteína. Isso inclui superóxido dismutase e albumina de soro bovino com efeitos mínimos na função da proteína para terapia de tumor.

Devido ao TME anormal, este sistema de entrega de proteína responsivo a ATP ilustrado nesta seção não apenas expande a química de MOFs em aplicações biomédicas, mas também abre uma nova janela para entrega de proteína e técnica de edição de genoma para direcionar a terapia de doenças.

Light Responsive

Como uma abordagem "verde", a terapia fototérmica tem toxicidade mínima para os tecidos circundantes, amplamente aplicada na terapia de tumor [30, 31]. As altas temperaturas podem induzir graves danos irreversíveis aos tecidos quando a temperatura se mantém acima de 44 ° C. É o suficiente para causar danos à membrana celular, disfunção mitocondrial e interrupção da síntese de RNA para induzir a morte celular [32]. Ao contrário dos tecidos normais, que podem dissipar o calor e manter a temperatura constante pela circulação sanguínea via neuromodulação, o bloqueio da função reguladora autônoma torna os tecidos tumorais um reservatório de calor. Isso oferece uma grande vantagem para a terapia fototérmica subsequente [33].

Com base nesses méritos mencionados acima e na baixa capacidade de dissipação de calor, a terapia à base de fotos pode ser adequada para a terapia de tumor. A terapia fotodinâmica (TFD) é a abordagem típica da terapia fototérmica, que é constituída por três elementos básicos (irradiação de luz infravermelha próxima, bastante oxigênio e fotossensibilizadores) [34]. A irradiação de luz infravermelha próxima (luz NIR) como estímulo externo exibe alto controle espacial e temporal do aquecimento local com efeitos colaterais adversos mínimos [35, 36]. PSs utilizados oxigênio circundante para gerar espécies reativas de oxigênio venenosas (ROS) para destruir células cancerosas sob irradiação de laser [37, 38]. Conforme mostrado na Fig. 2A, Park et al. projetou Zr (IV) baseado em estrutura metálica porfirínica orgânica (Zr-MOF) que pode gerar ROS sob luz NIR [39]. Após injeção no corpo, o Zr-MOF pode se acumular nos tecidos tumorais por meio dos efeitos de permeabilidade e retenção aprimorados (EPR). No entanto, a capacidade de direcionamento não foi satisfatória, o que poderia aumentar os efeitos colaterais desnecessários [40]. Assim, Zr-MOF foi ainda modificado com ácido fólico, melhorando a capacidade de direcionamento de Zr-MOF durante o tempo de circulação sanguínea e aumentando a eficácia do PDT.

Copyright 2018 American Chemical Society. B Esquema para a síntese do nanocompósito NMOF-SNO e a liberação de NO desencadeada por luz NIR e PTT [42]. Copyright 2018 American Chemical Society

A Ilustração da estrutura PCN-224. Zr 6 conectado ₆ cluster (Zr ₆ O ₄ (OH) ₄ (H ₂ O) ₆ (OH) ₆ (COO) ₆ ), ligante tetratópico (tetraquis (4-carboxifenil) porfirina (H ₂ TCPP)) e estrutura nanoporosa 3D de PCN-224. (b) Uma unidade cúbica de PCN-224 e ilustração esquemática de nanopartículas esféricas de PCN-224 com base na construção de unidades cúbicas, resultando em tamanhos diferentes [39].

Com a ajuda de agentes de contraste, isso pode fornecer navegação precisa da terapia e determinar o tempo terapêutico adequado [41. Conforme mostrado na Fig. 2B, Zhang e seus colegas de trabalho desenvolveram MOFs de Mn-porfirina por meio da automontagem de Mn-tetraquis (4-carboxifenil) porfirina e Zr ⁴⁺ íons, que dotam MOFs de porfirina Mn com a imagem de ressonância magnética (MRI) e capacidade de conversão fototérmica sem aumentar o progresso tedioso da síntese [42]. Esses novos MOFs podem ainda se conjugar com o tipo de doador de NO instável ao calor s-nitrosotiol (SNO) [43]. Portanto, esta plataforma de MOFs pode alcançar o tratamento sinérgico de NO fototérmico e guiado por ressonância magnética. MOFs-SNO pode se acumular com eficiência nas áreas tumorais por meio de injeção intravenosa e realizar alta capacidade de conversão fototérmica para PTT e controlar a liberação de NO para terapia sinérgica de NO com menos foto-dano. Assim, os agentes teranósticos integrados aos MOFs são uma abordagem viável para aprimorar o diagnóstico e fornecer navegação terapêutica precisa e determinar o tempo terapêutico adequado.

Devido ao fato de a porfirina livre ter propriedades ópticas, quando a porfirina é integrada aos MOFs, os MOFs porfirínicos obtidos têm imagens de fluorescência e PDT, o que abrirá novas oportunidades para a teranóstica de tumor de próxima geração.

H ₂ O ₂ Responsivo

Altos níveis de H ₂ O ₂ , hipóxia, baixo valor de pH e alta concentração de glutationa (GSH) são características comuns no microambiente tumoral (TME) [44,45,46]. Portanto, melhorar ou alterar o TME exclusivo pode inibir o crescimento do tumor e aumentar os efeitos terapêuticos [47, 48]. Muitas literaturas relataram que MnO ₂ tem atividade de nanoenzima pode se decompor em Mn ²⁺ e liberar a quantidade O ₂ nas circunstâncias de H ₂ O ₂ , que pode aumentar a concentração de oxigênio dentro dos tumores sólidos e a geração de espécies reativas de oxigênio (ROS) sob irradiação de laser [49, 50]. ROS, como substrato químico intracelular, pode modular o sinal celular e desempenhar um papel importante no ciclo celular [51]. Importante, as células cancerosas são mais sensíveis a altos níveis de ROS e suscetíveis à apoptose [52]. Como mostra a Fig. 3, Sun et al. albumina de soro bovino construída-MnO ₂ / chlorin e6 @ ZIF-8 (BSA-MnO ₂ / Ce6 @ ZIF-8) nanossistema exibe pH / H ₂ O ₂ controlabilidade para O ₂ capacidade de produção, o que ofereceu um progresso de administração da terapia PDT seguro e eficiente [53]. O fotossensibilizador chlorin e6 (Ce6) carregando no ZIF-8 pode resolver o problema de baixa dissolubilidade no ambiente aquoso e gerar ROS para induzir células cancerosas apoptóticas e necróticas sob irradiação a laser de 650 nm. Albumina de soro bovino (BSA) -MnO ₂ decorado na superfície de Ce6 @ ZIF-8, o BSA-MnO obtido ₂ / Ce6 @ ZIF-8 tem excelente dispersibilidade, baixa toxicidade, capacidade suficiente de geração de oxigênio e efeitos colaterais mínimos in vitro / in vivo. Este BSA-MnO bem preparado ₂ / Ce6 @ ZIF-8 nanossistema possui um pH / H ₂ O ₂ -capacidade de sensibilidade e segue o PDT guiado por ressonância magnética, que possui um enorme potencial para um diagnóstico mais preciso e melhorias para os efeitos antitumorais.

Copyright 2019 American Chemical Society

Ilustração esquemática para a formação de um BSA-MnO ₂ / Ce6 @ ZIF-8 Nanoplataforma e ilustração esquemática mostrando a capacidade de resposta TME e a geração de irradiação de ROS em 650 nm NIR Laser para tratamento de câncer fotodinâmico guiado por ressonância magnética [53].

GSH responsivo

O PDT alcançou uma vantagem distinta na terapia do tumor; uma alta concentração de glutationa (GSH) em células cancerosas (2–10 mM) não apenas resiste à PDT, radioterapia e quimioterapia, mas também serve como um antioxidante para eliminar as ROS celulares e compromete gravemente a aplicação da PDT [54, 55]. Mais especificamente, foi relatado que o excesso de ROS pode causar inflamação em tecidos tumorais e fototoxicidade grave em tecidos normais [56, 57]. Assim, é urgente desenvolver um sistema MOFs inteligente, que possa simultaneamente atingir a geração de ROS mediada por PSs e reduzir os efeitos negativos de GSH intracelular na citotoxicidade de ROS nas áreas tumorais.

Para atender a esses requisitos, Wan et al. forneceu um nanossistema de MOFs com Mn (III) destravado com GSH para sofrer uma desintegração redutiva por GSH de alto nível em locais de tumor. Isso pode controlar a depleção de GSH e a geração de ROS exibiu inibição tumoral abrangente, melhorando os efeitos terapêuticos da PDT (Fig. 4A mostrada) [58]. No entanto, o principal desafio dos MOFs em aplicações médicas é sua biocompatibilidade desfavorável e meia-vida sangüínea curta. Assim, muitas estratégias para otimizar a aplicação de MOFs in vivo têm atraído atenção significativa [59]. Inspirado nas células sanguíneas circulantes, o encobrimento biomimético com a membrana plasmática é uma abordagem poderosa para coordenar o destino dos nanomateriais inorgânicos in vivo [60,61,62]. Como mostrado na Fig. 4B, Min e seus colegas ilustraram nanopartículas de MOFs biomiméticos multifuncionais com camuflagem de membrana de células de câncer de mama 4T1 para terapia anticâncer sinérgica de PDT e antiangiogênese [55]. Tal projeto pode manter as proteínas de superfície herdadas das células do doador e dotar células 4T1 decoradas com MnO ₂ O receptor do fator de crescimento endotelial vascular 2 MOFs (aMMTm) porfirínico revestido com Zr-MOF possui função biológica adicional para escapar do reconhecimento de macrófagos e tecido tumoral alvo via afinidade homotípica in vivo. Mais importante ainda, MnO ₂ decorado na superfície de MOFs para neutralizar altos níveis intratumorais de GSH e H ₂ O ₂ para melhorar o microambiente tumoral único, o que pode impulsionar os resultados do PDT. Quando o MnO ₂ shell foi gradualmente degradado, o Mn lançado ²⁺ pode atuar como um agente de contraste de ressonância magnética e apatinibe neutralizou a revascularização induzida por PDT e impediu o progresso do tumor. Acreditamos que este sistema multifuncional de administração de drogas tem enorme potencial de customização baseada em mecanismo de terapia antitumoral.

Copyright 2019 American Chemical Society. B Ilustração esquemática da preparação de aMMTm e terapia de combinação proposta de PDT e antiangiogênese [55]. Copyright WILEY – VCH Verlag GmbH &Co. KGaA 2019, Weinheim

Ilustração esquemática de um nanossistema MOF selado por endocitose Mn (III) para MRI e PDT guiada por OI por geração de ROS controlada e depleção de GSH após ser desbloqueado por GSH superexpresso em células tumorais [58].

O nanossistema biomimético fabricado para a terapia sinérgica de tumor guiada por imagem dupla era um sistema teranóstico simples, que abriria um novo caminho para o diagnóstico e a terapia do tumor.

Sulfeto de hidrogênio (H ₂ S) Responsivo

Sulfeto de hidrogênio endógeno (H ₂ S), como o terceiro gasotransmissor, é gerado a partir do sistema enzimático da cistationina β-sintase por meio do processo de catálise [63, 64]. MOFs baseados em Cu têm uma forte capacidade de ligação de Cu ²⁺ com S ²⁻ , e sua atividade inerente de Cu ²⁺ possuía maior atividade catalítica em ácido [65]. Nos últimos anos, Cu-MOFs foram explorados para detectar o H ₂ tóxico Gás S no soro ou solução [66]. Assim, H ₂ S pode ser reconhecido como um "sinal-alvo" específico para diagnóstico e terapia de tumor de ovário e cólon [67]. Conforme mostrado na Fig. 5, Li e seus colegas de trabalho forneceram H ₂ endógeno O Cu-MOF S-ativado está no estado "DESLIGADO" e sem adsorção óbvia na região NIR. No entanto, quando os Cu-MOFs entraram nos tecidos tumorais do cólon, onde H ₂ S foi superexpresso, Cu-MOFs podem mudar para o estado “ON” reagindo com altos níveis de H ₂ Concentração de S para gerar sulfeto de cobre fotoativo com absorção de NIR mais forte, que promoveu terapia fototérmica (PTT) [68]. Cu-MOFs tem a atividade mimetizadora de peroxidase e reagiu com H ₂ superexpresso O ₂ para produzir radical hidroxila tóxico para terapia hemodinâmica após endocitose pelas células cancerosas [69]. Assim, H ₂ A estratégia de ativação de S-trigger exibe excelentes resultados antitumorais e evita efeitos colaterais desnecessários na terapia do tumor. Este H ₂ O nanocarreador S-desencadeado pode inibir significativamente as células de câncer de cólon cultivadas in vivo, e este biomarcador desencadeou agentes terapêuticos mostram enorme potencial para diagnóstico de tumor e terapêutica.

Copyright 2020 American Chemical Society

Ilustração esquemática de H ₂ S-Triggered Transformation of Non-photoactive Cu-MOFs Nanoenzyme in a Near-NIR-Activatable Photothermal Agent by in Situ Sulfifidation Reaction e sua Synergic Photothermal and Chemodynamic Therapy for Colon Cancer [68].

Perspectivas

MOFs como sistemas de entrega de drogas para terapia de tumor, apresentam vantagens incomparáveis devido às suas características intrínsecas, incluindo tenabilidade estrutural, alta porosidade, multifuncionalidade e biocompatibilidade. Embora os MOFs tenham alcançado um progresso impressionante no campo biomédico, vários problemas importantes precisam ser resolvidos antes que os MOFs possam ser permitidos nos estágios de tradução clínica. Estes incluem síntese complexada, eliminação precoce pelo sistema imunológico do corpo, toxicidade do sistema, farmacocinética e biodistribuição insatisfatórias, acúmulo fora do alvo e capacidade de liberação prematura do fármaco.

Para resolver esses problemas de vários níveis, o encobrimento biomimético com a membrana plasmática é uma estratégia poderosa para ajustar o destino dos MOFs in vivo. Todos os tipos de membranas celulares têm sido amplamente aplicados para camuflar MOFs. Esta abordagem biomimética pode criar MOFs com a biointerface das membranas celulares, o que pode manter as proteínas de superfície herdadas da célula do doador, reduzir sua eliminação do sistema imunológico do corpo para prolongar sua meia-vida no sangue e aumentar os MOFs acumulados no tecidos tumorais via permeabilidade e efeitos de retenção. Com base nesses méritos, a membrana celular e os MOFs combinaram plataformas biomiméticas para maximizar os agentes terapêuticos para os tecidos tumorais e alcançar efetivamente a terapia tumoral.

Especialmente, os vasos sanguíneos cancerosos distorcidos e a rápida proliferação das células cancerosas causariam baixa concentração de oxigênio e acidificação no microambiente tumoral (TME). Hipóxia, baixo pH e alta concentração de GSH são as características comuns no TEM, que promovem a metástase do câncer e a angiogênese e levam à resistência terapêutica e comprometem os resultados da terapia. O desenvolvimento de MOFs responsivos e inteligentes ao ambiente, acionados pelo microambiente tumoral, é uma abordagem viável para a elevação substancial no diagnóstico preciso e a redução dos efeitos colaterais desnecessários na terapia do tumor.

Conclusão

Neste artigo, resumimos vários tipos de MOFs com base em seus mecanismos e estruturas exclusivos. Projeto complexo, altos custos operacionais e etapas de preparação demoradas são obstáculos que os MOFs encontram na aplicação real no campo clínico. Em última análise, direcionar a entrega, toxicidade baixa ou nenhuma e efeitos terapêuticos excepcionais são os fatores críticos para traduzir MOFs com sucesso para aplicação clínica.