Uma revisão sobre as matrizes de nanotubos Titania eletroquimicamente auto-organizadas:Síntese, modificações e aplicações biomédicas

Resumo

Nanotubos de Titânia cultivados por oxidação anódica intrigaram a comunidade científica de materiais por suas muitas propriedades únicas e potenciais, e a síntese de tecnologia está se fundindo em seu estágio maduro. A presente revisão se concentrará no TiO ₂ nanotubos crescidos por anodização eletroquímica auto-organizada do substrato de metal Ti, que destaca criticamente a síntese deste tipo de camadas de nanotubos de titânia auto-organizadas e os meios para influenciar o tamanho, forma, grau de ordem e fases cristalizadas por meio do ajuste da anodização parâmetros e o recozimento térmico subsequente. A relação entre dimensões e propriedades do TiO anódico ₂ arranjos de nanotubos serão apresentados. O progresso e a importância mais recentes da pesquisa sobre o mecanismo de formação do TiO anódico ₂ nanotubos são brevemente discutidos. Além disso, mostraremos as aplicações mais promissoras relatadas recentemente em direções biomédicas e modificações realizadas por dopagem, modificação de superfície e recozimento térmico para melhorar as propriedades do TiO formado anodicamente ₂ nanotubos. Por fim, alguns problemas não resolvidos e possíveis direções futuras deste campo são indicados.

Introdução

Desde o início do século XX, o dióxido de titânio (TiO ₂ ) tem sido usado como produção comercial em bloqueadores solares, tintas, sensores, fotocatálise, células solares, dispositivos eletrocrômicos, entrega de drogas, etc. [1,2,3,4,5,6,7]. O fenômeno que TiO ₂ pode produzir os pares de elétron-buraco fotogerados sob irradiação de luz pode ajudar a dividir a água em oxigênio e hidrogênio, se beneficiando para resolver a crise de energia no futuro como o combustível de maior potencial. Fujishima e seus colegas relataram pela primeira vez a divisão fotocatalítica da água em um TiO ₂ eletrodo sob luz ultravioleta (UV) [8,9,10] e, desde então, o dióxido de titânio se tornou um dos compostos mais estudados na ciência dos materiais. Dentre todos os óxidos de metais de transição, apresenta uma ampla gama de propriedades funcionais como inércia química, resistência à corrosão e estabilidade, principalmente a melhoria da biocompatibilidade [11], e propriedades elétricas e ópticas [1]. Desde que Iijima descobriu os nanotubos de carbono em 1991 [12], mostrando uma combinação única entre a forma e a funcionalidade, onde as propriedades podem ser influenciadas diretamente pela geometria, enormes esforços têm sido feitos no campo da nanotecnologia basicamente nas áreas química, física e biomédica. ciência material.

Embora o nanomaterial mais explorado até agora ainda seja o carbono, outra classe de materiais nanotubulares, que geralmente são baseados em óxidos de metais de transição, atraiu interesses consideráveis nos últimos 20 anos. O primeiro esforço para formar nanotubos de titânia anodizados foi feito por Assefpour-Dezfuly [13] que utilizou tratamento com peróxido alcalino seguido de anodização eletroquímica em um eletrólito contendo ácido crômico. E já que Zwilling et al. relataram que produziram as primeiras camadas de nanotubos auto-organizadas no substrato de Ti por anodização eletroquímica em eletrólitos de ácido crômico contendo íons de flúor em 1999, o campo se expandiu enormemente rapidamente [14]. Na última década, foram publicados mais de 33.800 artigos com a palavra-chave “nanotubos de titânia”. A Figura 1 fornece a publicação total discriminada por ano no campo de TiO ₂ nanotubos e faz uma comparação entre diferentes métodos sintéticos no período de 2002-2017 que não apenas mostra uma tendência de crescimento exponencial, mas aparentemente indica que o TiO anódico auto-organizado ₂ arranjos de nanotubos recebem muita atenção com grande potencial e vantagens. Recentemente, Lee et al. forneceu uma visão abrangente e atualizada no campo dos nanotubos de titânia anódica que cobriu quase todos os aspectos, incluindo crescimento, modificações, propriedades e aplicações com um resumo de diferentes abordagens de síntese [15]. Comparado com outros métodos de preparação, como hidro / solvotérmico [16,17,18] e métodos assistidos por modelo [19, 20], a oxidação direta acaba sendo uma técnica simples com forte operabilidade de forma que a nanoestrutura controlável desejada via ajuste de tamanho, a forma e o grau de ordem podem ser aumentados por meio da otimização dos parâmetros de oxidação, como potencial aplicado, tempo, temperatura, pH e a composição do eletrólito [15]. Devido à geometria particular, as camadas de nanotubos de óxido autoalinhadas que têm estrutura altamente organizada e relação superfície-volume estão representando propriedades únicas, como uma resistência mecânica muito alta e a grande área de superfície específica, mesmo fornecendo propriedades eletrônicas como alto elétron taxa de mobilidade ou efeitos de confinamento quântico [15, 21]. Além disso, a anodização eletroquímica é um processo de baixo custo e não se limita ao titânio, mas também pode ser adequado para outros metais de transição Hf [22], Zr [23], Nb [24], Ta [25], V [26] ou ligas TiAl [27] e TiZr [28]. A presente revisão ainda se concentrará no TiO ₂ nanotubos crescidos por anodização eletroquímica auto-organizada a partir de substrato de metal Ti. Além disso, vamos enfatizar a síntese deste tipo de camadas de nanotubos de titânia auto-organizadas e os meios para influenciar o tamanho, a forma, o grau de ordem e as fases cristalizadas por meio do ajuste dos parâmetros de anodização e do recozimento térmico subsequente, incluindo quatro gerações diferentes diferindo de espécies de eletrólitos e a anodização em duas etapas definida, etc. A relação entre dimensões e propriedades do TiO anódico ₂ arranjos de nanotubos serão apresentados. O progresso e a importância mais recentes da pesquisa sobre o mecanismo de formação do TiO anódico ₂ nanotubos são brevemente discutidos. Mostraremos as aplicações mais promissoras relatadas recentemente em direções biomédicas e modificações realizadas por dopagem, modificação de superfície e recozimento térmico para melhorar as propriedades do TiO formado anodicamente ₂ nanotubos. Também consideramos questões não resolvidas e possíveis direções futuras neste campo. O texto do parágrafo principal segue diretamente aqui.

Tendência de pesquisa. O número de artigos detalhados por ano relacionados ao TiO ₂ nanotubos diferenciados por diferentes métodos de síntese de 2002 a 2017. (Os dados foram coletados do Science Citation Index Expanded usando nanotubos de titânia e métodos de anodização ou hidrotérmicos ou métodos baseados em modelos como palavras-chave)

Síntese de TiO ₂ Matrizes de nanotubos por anodização eletroquímica

Nos últimos anos, embora muitas formas diversas de dióxido de titânio nanoestruturado, incluindo nanobastões, nanopartículas, nanotubos e nanotubos tenham sido desenvolvidas com sucesso [29,30,31], os nanotubos têm atraído interesses crescentes para aplicações tecnológicas devido à estrutura única automontada com uma grande área de interface e controle conveniente do tamanho e forma, que pode ser aplicada a aplicações dependentes da área de superfície como um candidato melhor. Várias análises excelentes [1, 2, 15, 32,33,34] estão disponíveis para lidar com os recursos do TiO ₂ nanomateriais categorizados com diferentes métodos sintéticos. A anodização eletroquímica tem se mostrado um dos métodos mais eficazes para a obtenção dos nanotubos de titânia por ser uma tecnologia relativamente simples e que pode ser automatizada com facilidade. Especificaremos as principais técnicas para fabricar TiO anódico ₂ nanotubos abaixo.

TiO anódico auto-organizado ₂ Matrizes de nanotubos

Como extensivamente estudado, as camadas de nanotubo de titânia podem ser formadas sob um conjunto específico de condições ambientais. O dispositivo de oxidação consiste em três partes:(I) um sistema de três eletrodos com a folha de Ti preparada como o eletrodo de trabalho, que é desengraxado por sonicação sequencial em acetona, etanol e água desionizada, platina como o contra-eletrodo e geralmente Ag / AgCl como um eletrodo de referência (Fig. 2a), enquanto o eletrodo de pH às vezes é adicionado para obter a concentração final de F ^- e HF [35] ou outro sistema simples de dois eletrodos composto de folha de Ti como ânodo e eletrodo de metal inerte como cátodo (Fig. 2b) [36]; (II) geralmente, íon fluoreto, íon cloreto, íon cromo, íon brometo ou eletrólitos contendo perclorato; e (III) uma fonte de alimentação DC. Existem duas características principais influenciadas pelas condições de anodização de formação que afetam as aplicações promissoras dos nanotubos de titânia:(I) geometria:tamanho, forma, grau de ordem, fases cristalizadas, etc. e (II) propriedades químicas, físicas e biomédico. Em outras palavras, por meio do controle dos parâmetros de anodização eletroquímicos (potencial aplicado, a duração da anodização, sistema de eletrólito incluindo a concentração de íons de flúor e água no eletrólito, temperatura do eletrólito, pH do eletrólito, etc. que serão discutidos em mais detalhes na seção "Síntese de arranjos de nanotubos de TiO2 por anodização eletroquímica"), pode-se fabricar diferentes nanoestruturas de titânia, como um óxido compacto plano [1], uma camada porosa [1,36], TiO desordenado ₂ camadas de nanotubos crescendo em feixes [37] ou, finalmente, um TiO regular altamente organizado ₂ nanotubos ou camada nanotubular avançada:estruturas de tubo ramificado [38], semelhante a bambu [38, 39], de parede dupla [40], nanolace [38] ou de camada dupla [39] em que as propriedades podem ser encontradas de forma diferente. As Figuras 3 e 4 exibem imagens de microscopia eletrônica de varredura por emissão de campo (FE-SEM) dos exemplos típicos de tal TiO ₂ morfologias de nanotubos.

Configuração esquemática. a Desenho ilustrativo de um sistema de três eletrodos com a folha de Ti preparada como os eletrodos de trabalho, platina como o contra-eletrodo e geralmente Ag / AgCl como um eletrodo de referência, enquanto o eletrodo de pH como um medidor de pH. Reproduzido da ref. [35]. b Desenho ilustrativo de um sistema simples de dois eletrodos composto de folha de Ti como ânodo e eletrodo de metal inerte como cátodo. A anodização leva a diferentes camadas de óxido anodizado sob diferentes condições. Na maioria dos eletrólitos neutros e ácidos, um titânio compacto pode ser formado. Mas se eletrólitos de flúor diluídos forem usados, camadas de óxido nanotubular / nanoporoso serão diretamente ligadas à superfície do metal. Reproduzido da ref. [36]

Imagens SEM de TiO anodizado ₂ camadas de nanotubos por diferentes processos de anodização de Ti. a O TiO altamente ordenado ₂ nanotubos (em vista superior e lateral) são obtidos em sistemas eletrolíticos orgânicos, com cavidades superficiais auto-ordenadas (direita) que na verdade são superfícies metálicas quando as camadas do tubo são removidas. Reproduzido da ref. [1] b O TiO desordenado ₂ nanotubos são cultivados em manchas na área de superfície e fundidos em feixes de eletrólito contendo cloreto por uma técnica de anodização ultrarrápida conhecida como anodização de decomposição rápida (RBA). Reproduzido da ref. [1] e [37]

Imagens SEM de TiO avançado ₂ morfologias de nanotubos. a TiO reforçado tipo bambu ₂ os nanotubos são fabricados sob condições específicas de voltagem alternada (AV) em etilenoglicol consistindo em 0,2 mol / L HF, com uma sequência de 1 min a 120 V e 5 min a 40 V. Reproduzido da ref. [38]. b Transição de TiO suave para semelhante a bambu ₂ nanotubos podem ser induzidos por anodização com adição de água controlada (conteúdo de água:1 a 8%) a 0,135 M NH ₄ Eletrólito F / etilenoglicol

reproduzido da ref. [39]. c As estruturas 2D nanolace são obtidas sob ciclos de tensão realizados por um período de tempo prolongado no eletrólito contendo flúor, com uma sequência de 50 s a 120 V e 600 s a 0 V. Reproduzido da ref. [38]. d O TiO de parede dupla ₂ nanotubos são cultivados por anodização de Ti em um eletrólito de etilenoglicol contendo fluoreto a 120 V após recozimento a 500 ° C com uma taxa de aquecimento de 1 ° C s ⁻¹ . Reproduzido da ref. [40]. e Os nanotubos ramificados podem ser observados por escalonamento de voltagem, primeiro a 120 V (6 h) e depois a 40 V (2 h). Reproduzido da ref. [38]. f Os nanotubos de camada dupla com diâmetros de tubo iguais ou dois diferentes podem ser vistos. Reproduzido da ref. [38]

(No momento, TiO ₂ arranjos de nanotubos com diâmetros de tubo variando de 10 a 500 nm, espessura de camadas variando de algumas centenas de nanômetros a 1000 μm e espessura de parede variando de 2 a 80 nm podem ser obtidos [15, 41].)

Há duas décadas, Masuda e Fukuda relataram pela primeira vez a alumina porosa altamente ordenada ajustando as condições de anodização a um ótimo [42]. Mais tarde, os pesquisadores se esforçaram para criar estruturas organizadas de forma semelhante também para o TiO ₂ camadas de nanotubos. E há três fatores cruciais que afetam o grau de ordem no TiO anódico ₂ arranjos de nanotubos (de acordo com os polígonos nas camadas e o desvio padrão no diâmetro do tubo):o substrato de Ti, a voltagem aplicada e a anodização repetitiva [33, 43]. É óbvio que menos falhas no arranjo podem ser obtidas para material de alta pureza na tensão mais alta possível abaixo da quebra dielétrica [33] e o TiO auto-ordenado idealmente hexagonal ₂ nanotubos como mostrado na Fig. 5 podem ser melhorados significativamente pelo crescimento de tubos secundários [43]. Sopha et al. mostraram que as impurezas influenciam fortemente as diferentes dimensões resultantes e a ordenação dos nanotubos após a segunda anodização [44]. Além disso, as orientações cristalográficas dos grãos do substrato de Ti revelaram ser efeitos cruciais nas características de crescimento do TiO ₂ arranjos de nanotubos por difração de elétron retroespalhado (EBSD). Leonardi et al. descobriram que os nanotubos só podem ser observados com uma orientação que permite que um óxido de metal da válvula se forme nos grãos, permitindo a penetração de íons de flúor através do filme de oxidação, onde 1 M (NH ₄ ) H ₂ PO ₃ +0,5% em peso NH ₄ F foram usados como eletrólito [45]. Da mesma forma, Macak e colaboradores relataram que nenhum crescimento de nanotubos em grãos é retardado no eletrólito à base de etilenoglicol amplamente utilizado em comparação com o caso de uso de eletrólito aquoso, como conhecido na literatura anterior [46]. Na folha de Ti polida, grãos com orientação [0 0 0 1] ou próximo a isso acabaram sendo os grãos ideais e utilizar Ti monocristalino com orientação ideal seria um grande avanço para obter arranjos de nanotubos mais uniformes [46] .

Imagens SEM do TiO ₂ nanotubos. Os nanotubos são formados em eletrólitos de etilenoglicol contendo 0,27 M NH ₄ F por anodização repetida de Ti. As seções transversais são tiradas no topo da camada, no meio e na parte inferior da camada. Reproduzido da ref. [43]

No entanto, ainda existem alguns defeitos que influenciam o grau de ordem. Recentemente, ele foi estendido pela nanoimpressão uniforme de Ti. Kondo et al. descobriu uma fabricação de rendimento de um TiO anódico idealmente ordenado ₂ por nanoimpressão da superfície de Ti ou um espécime de duas camadas com uma camada de Al na parte superior e a camada de Ti na parte inferior usando um molde de Ni com convexos ordenados. E o TiO ₂ camadas poderiam ser geradas de uma maneira mais ordenada, onde as concaves rasas do padrão pré-texturizado agiam como locais de iniciação pela anodização subsequente em NH ₄ Solução de F etilenoglicol [47, 48]. Seguindo de perto, Sopha et al. primeiramente cobriu uma camada protetora de TiN no substrato de Ti preparado por deposição de camada atômica (ALD) antes da pré-texturização realizada por feixe de íons focado (FIB) e a anodização subsequente usando eletrólito de etilenoglicol para produzir camadas de nanotubo perfeitamente arranjadas hexagonalmente com uma espessura de 2 μm, o que pode restringir os nanotubos apenas para crescer nos locais de iniciação dados e estender o tempo de anodização sem quaisquer defeitos [49].

Mecanismo de formação de TiO anódico ₂ Nanotubos

Tecnologia de oxidação anódica e pesquisas sobre o mecanismo de formação de TiO anódico ₂ os nanotubos atraíram grande atenção por um longo tempo em uma ampla diversidade de disciplinas. A pesquisa de mecanismo que Diggle relatou em 1969 sobre os filmes de óxido anódico compacto e óxido anódico poroso [50] agora ainda desempenha um papel orientador extremamente importante. Uma quantidade significativa de trabalhos recentes mostra que a transição de poros para tubos é de natureza gradual [1, 27, 36]; no entanto, o modelo totalmente teórico e o raciocínio não foram fornecidos.

A dissolução assistida por campo convencional (FAD) é a teoria mais aceitável [1, 33, 51]. Que está em processo de anodização eletroquímica, TiO ₂ arranjos de nanotubos são formados pela auto-organização de titânia devido a três procedimentos relativamente independentes:oxidação eletroquímica de Ti em TiO ₂ , a dissolução induzida por campo elétrico de TiO ₂ , e a dissolução química induzida por íon flúor de TiO ₂ , alcançando um equilíbrio delicado. Como uma curva de tempo corrente característica mostrada na Fig. 6 para eletrólitos contendo fluoreto que levam à formação de nanotubos [51] e uma imagem típica que pode ajudar a ilustrar o processo de formação esquematicamente [33] mostrado na Fig. 7, o transiente pode ser dividido em três estágios distintos:(I) Na primeira parte, há uma decadência atual, causada por um óxido de barreira recém-formado, quando os dois processos principais, a migração para dentro de O ²⁻ íons em direção à interface metal / óxido e a migração externa de Ti ⁴⁺ íons em direção à interface óxido / eletrólito, atingem um equilíbrio. (II) Na segunda parte, a corrente começa a subir novamente com um lapso de tempo causado pelo aumento da área de superfície do ânodo. Quanto menor for o atraso, maior será a concentração de fluoreto devido à dissolução induzida por fluoreto do TiO formado ₂ , e os poros começam a se fabricar aleatoriamente, o que subsequentemente acaba sendo a formação inicial de TiO ₂ nanotubos. (III) Então, a corrente atinge um estado estacionário, quando a taxa de crescimento de poros na interface de óxido de metal e taxa de dissolução induzida do TiO formado ₂ na interface externa alcance uma situação de equilíbrio. Assim, os tubos finais tornam-se cada vez mais em forma de V, ou seja, os topos dos tubos possuem paredes significativamente mais finas do que seus fundos, onde os tubos são fechados. O gradiente na espessura da parede do tubo na Fig. 5 pode ser atribuído a diferentes tempos de exposição e concentração aos eletrólitos ao longo dos tubos [43].

Curva de tempo corrente típica sob uma tensão constante em eletrólitos contendo flúor. O transiente pode ser dividido em três regiões distintas ( I - III ) ( I ) Na primeira parte, há uma queda acentuada da corrente. ( II ) Na segunda parte, a corrente começa a subir novamente com um intervalo de tempo. ( III ) Na terceira parte, a corrente atinge um estado estacionário reproduzido da ref. [51]

O processo de formação do TiO ₂ arranjos de nanotubos. A formação do TiO ₂ arranjos de nanotubos podem ser divididos em três diferentes estágios morfológicos ( I - III ) ( I ) Um óxido de barreira é formado. ( II ) A superfície é ativada localmente e os poros começam a crescer aleatoriamente. ( III ) Camada de nanotubo auto-organizada é formada reproduzida da ref. [33]

No entanto, essa teoria não pode explicar o fenômeno da separação em tubos, em oposição a uma estrutura nanoporosa ainda, e Fahim et al. observaram que sob tensões apropriadas é possível obter nanotubos de titânia em solução de ácido sulfúrico sem íons fluoreto, caso em que a curva I-t se assemelha à que acabamos de discutir [52]. Como Houser e Hebert apontaram, o mecanismo de crescimento ainda não foi desenvolvido para explicar as relações quantitativas entre o processo da membrana porosa de titânia e a curva I-t [53]. Como a interpretação não é convincente o suficiente, novos pontos sobre o mecanismo aparecem recentemente, como modelo de fluxo viscoso e modelo de crescimento de duas correntes. Com relação a esses mecanismos, uma revisão [51] mostra muitas limitações para a teoria da dissolução assistida por campo tradicional e faz algumas explicações sobre os últimos avanços e significados da pesquisa sobre o modelo de fluxo viscoso e o modelo de crescimento de duas correntes.

O efeito das condições de anodização que afetam a geometria e as propriedades

A composição e concentração dos eletrólitos têm influência significativa na formação de arranjos de nanotubos. De acordo com a diferença de eletrólitos que usamos, o desenvolvimento é basicamente dividido em três etapas:A Tabela 1 resume as condições de anodização e as dimensões do TiO ₂ resultante arranjos de nanotubos nas três gerações investigadas por diferentes grupos de pesquisa até o momento.

A primeira geração:eletrólitos aquosos à base de ácido fluorídrico (HF)

O marco é que Gong et al. pela primeira vez, apresentou as matrizes uniformes de nanotubos de titânia por oxidação anódica de Ti em eletrólitos aquosos à base de HF [54]. Em eletrólitos de solução aquosa de HF, onde o pH é relativamente baixo, o que significa alta concentração de íons de hidrogênio, a dissolução química do TiO ₂ induzido por íons de flúor desempenha o status dominante no processo de anodização [55]. Um equilíbrio dinâmico foi alcançado em um curto período de tempo no processo de formação de nanotubos de titânia e, portanto, o comprimento máximo de nanotubos alcançável foi restrito a aproximadamente 0,5 μm [54,55,56].

A segunda geração:eletrólitos tamponados

No trabalho subsequente, com o objetivo de reduzir a dissolução química alongando os tubos, Cai et al. demonstraram que adicionando ácidos mais fracos como KF ou NaF em uma solução tamponada e ajustando o pH para ácido fracamente (pH =4,5) com ácido sulfúrico ou hidróxido de sódio, nanotubos de aproximadamente 4,4 μm de comprimento foram alcançados [57]. O valor do pH afeta a hidrólise dos íons de titânio, que interferem na corrosão eletroquímica e na dissolução química. Cai et al. também apontou que valores de pH mais baixos produzem nanotubos mais curtos, mas limpos, e valores de pH mais altos resultam em nanotubos mais longos, mas resíduos indesejados [57]. Conforme o valor do pH sobe, a taxa de hidrólise aumentará, por sua vez, desacelerando a dissolução química, levando a nanotubos mais longos, enquanto a solução alcalina não é adequada para o crescimento de nanotubos [57, 58]. É demonstrado que em eletrólito neutro de NaF na voltagem adequada nanotubos muito mais longos podem ser obtidos do que em soluções ácidas por Macak et al. [58]. Dada uma voltagem particular no eletrólito contendo flúor, ajustando o gradiente de pH, as relações de aspecto necessárias e a espessura das camadas poderiam ser alcançadas [59].

A terceira geração:eletrólitos orgânicos polares

Eletrólitos como glicerol [59], dimetilsulfóxido [60], formamida ou dietilenoglicol [61, 62], etilenoglicol [41, 63], contendo espécies de fluoreto como NH ₄ F, NaF e KF aparecem gradualmente. Macak e colegas de trabalho assumiram a liderança no uso de eletrólito de glicerol viscoso para fabricar matrizes de nanotubos de titânia com espessura de aproximadamente 7 μm e diâmetro médio de tubo de 40 nm [59]. É demonstrado que maior proporção de aspecto TiO ₂ nanotubos podem ser cultivados em tal eletrólito orgânico polar devido ao controle adequado do pH do eletrólito, reduzindo a dissolução química da titânia [64]. Paulose et al. formaram nanotubos de aproximadamente 134 μm de comprimento, preparados usando etilenoglicol contendo 0,25% em peso de NH ₄ F a um potencial de anodização de 60 V por 17 h [60]. Logo depois, TiO com mais de 250 μm de espessura ₂ arranjos de nanotubos foram relatados por Albu [65]. Além disso, o teor de água desempenha um duplo papel no processo:é indispensável para a formação da titânia, mas também acelera a dissolução química [63]. Portanto, como reduzir o efeito do teor de água a uma significância mínima é necessário para aumentar a espessura e o grau de ordem do TiO ₂ arranjos de nanotubos. Em geral, limitar o conteúdo de água a menos de 5% é a chave para obter nanotubos muito longos com sucesso [60], e uma quantidade mínima de conteúdo de água (0,18% em peso) é necessária para formar nanotubos de titânia bem organizados [66]. Foi relatado que com a adição de água, a densidade de corrente registrada diminuiu, sendo a maior na solução de etilenoglicol anidro [66]. Paulose et al. relatou pela primeira vez a formação de matrizes de nanotubos de titânia hexagonalmente auto-organizadas com aproximadamente 1000 μm de comprimento a 60 V por 216 h em etilenoglicol contendo 0,6% em peso de NH ₄ F e 3,5% de água [41]. Outro fenômeno notável é que as paredes lisas do tubo crescem com baixo teor de água, enquanto ondulações nas paredes laterais são formadas com maior teor, conforme mostrado na Fig. 4b [59, 67]. Como de longe o tipo de eletrólito mais utilizado, o etilenoglicol contendo íons de água e fluoreto sempre leva a estruturas de nanotubos de parede dupla (Fig. 4d) [40, 68,69,70], enquanto a camada interna pode ser removida por um tratamento de recozimento adequado seguido por um processo simples de corrosão química. Após a remoção da casca interna, os tubos alargados permitem uma decoração camada por camada com nanopartículas usando uma abordagem repetitiva baseada em TiCl ₄ -hidrólise [71]. Enquanto os tubos de parede única mostraram condutividade e tempos de transporte de elétrons significativamente aumentados em células solares sensibilizadas com corante (DSSCs) [71, 72], onde a espessura de todo o tubo é basicamente a mesma e a camada interna não aparece mais, Mirabolghasemi et al. fez uma comparação entre os tubos de parede dupla e simples e apresentou os tubos de parede simples desejados com uma adição de dimetilsulfóxido (DMSO) em eletrólitos com 1,5 M H ₂ O e 0,1 M NH ₄ F [72].

Recentemente, foi relatado que eletrólitos sem base de flúor aumentam o TiO ₂ arranjos de nanotubos que podem ser considerados como a quarta geração de síntese, incluindo ácido clorídrico, peróxido de hidrogênio, soluções de ácido perclórico e suas misturas [73, 74]. Allama e Grimes descreveram arranjos de nanotubos bem desenvolvidos com 300 nm de comprimento, 15 nm de diâmetro interno e 25 nm de diâmetro externo foram obtidos em um eletrólito aquoso de ácido clorídrico 3 M (HCl) em tensões de oxidação entre 10 e 13 V. Mas adicionar uma baixa concentração de H ₃ PO ₄ resultou em uma mudança de nanotubos para bastonetes. Eles sugeriram ainda que eram incapazes de obter arranjos de nanotubos auto-organizados em eletrólitos contendo HCl na concentração inferior ou superior a 3 M [73]. Allama descobriu que adicionar peróxido de hidrogênio ao ácido clorídrico contendo solução aquosa poderia ser um método possível para alongar os nanotubos de titânia que possuem uma forte propriedade de oxidação seguindo uma camada de óxido mais espessa, demonstrando que íons de fluoreto podem ser substituídos com sucesso por íons de cloreto no crescimento de matrizes de nanotubos [74]. Além disso, líquidos iônicos sem adição de espécies de fluoreto livres foram tratados como outro tipo de sistema de solvente para nanotubos de titânia nos últimos anos [75, 76].

Além dos parâmetros padrão, a geometria dos nanotubos resultantes depende do uso repetitivo de eletrólito (o "efeito da solução usada"). Em comparação com os tubos obtidos com soluções novas, usando soluções usadas uma vez, exibiu um aumento no comprimento do nanotubo e uma melhor qualidade onde a taxa de crescimento do nanotubo alcançada é consistentemente mais alta para soluções usadas uma vez a 60 V e acima [77] e um um comportamento transiente de corrente ligeiramente diferente, mas distinguível, pode ser observado [66]. Além disso, nenhuma estrutura nanotubular, mas um filme de óxido foi obtido na solução usada duas vezes devido ao esgotamento de F ^- espécies [78]. No entanto, Sopha et al. investigou diferentes idades de eletrólitos à base de etilenoglicol na morfologia do TiO ₂ nanotubos mostrando que em eletrólitos mais antigos os arranjos exibem relações de aspecto mais baixas [79].

Potencial aplicado

A tensão de anodização é o fator crítico que controla os diâmetros do tubo [80, 81]. A dimensão das matrizes de nanotubos pode ser prevista simplesmente aplicando a faixa adequada de voltagem chamada janela de potencial através do eletrodo [67]. Em uma tensão baixa, ocorre menos dissolução do campo elétrico, formando TiO ₂ nanotubos com diâmetros menores. Se a tensão estiver muito baixa, o TiO ₂ camada torna-se compacta, mas nenhuma estrutura nanotubular pode ser observada. Ao contrário, uma estrutura porosa esponjosa será vista quando a voltagem for muito alta. Com tensão controlável, o diâmetro dos nanotubos é proporcional à tensão [81]. Além disso, estudos mostram que a faixa de nanotubos formadores de voltagem também está relacionada ao sistema eletrolítico. In aqueous electrolytes, the potential window should be controlled from 10 to 25 V, which in organic electrolytes is much wider between several volts and some hundred volts. Wang and Lin found out the fact that in aqueous electrolytes, the anodization potential exhibits significant influence on the growth of TiO₂ nanotube arrays, which exhibited slight influence in non-aqueous electrolytes in this regard [82]. The voltage dependence has a significant reduction in non-aqueous electrolytes which is attributed to a large extent to the low conductivity of organic electrolytes [83, 84].

The Duration on Anodization

The duration of anodization affects the nanotubes mainly in two aspects:(I) the formation of the tubes or not and (II) the length of the tubes. That is, in the early stage of the anodization, a compact TiO₂ film is formed. If the duration is too short to reach an equilibrium in reaction, the regular nanotube array cannot be achieved instead of a disordered porous layer [67]. With increasing the anodization time, porous structure gradually grows deeper and converts into the TiO₂ nanotubular array [1, 33, 51]. If other electrochemical parameters are kept unchanged, increase in the nanotube length is observed over time while no significant effect on diameter and tube wall thickness until a steady-state situation occurs [67, 85, 86]. However, due to the decrease of the F⁻ concentration in the electrolyte, where the ion transport rate decreased, the growth rate of nanotubes is reduced. After reaching a stable condition between tube growth at the bottom and chemical/electrochemical dissolution at the top, we will find no further increase in length of the nanotubes [87]. As time continues to go, pipe orifice becomes an irregular polygon resulting in TiO₂ spikes and coverings which can be seen on the surface of the TiO₂ nanotube arrays [36]. It is worth mentioning that enlightened by the success of aluminum-repeated anodization for self-organized porous alumina [88], the two-step anodization of titanium for such a highly ordered hexagonally packed nanostructure of titania has appeared [43, 77, 89,90,91]. After the first-step anodization, the first nanotube layer from the Ti foil should be removed ultrasonically or by using an adhesion tape which leads to a surface where the remaining Ti is covered by comparably ordered dimples. Researches have shown that the former treatment helps to avoid potential mechanical damage to the Ti surface and also improve the structural uniformity of the TiO₂ nanotubes to a great extent [77, 90, 91]. In the second anodization step, the pretreated Ti foil would be used as anode again with or without changes in parameters of oxidation conditions. It is subsequently found that the highly ordered and vertically oriented titania nanotubes, have greater potential in such fields as photocatalysis [77], photoelectriochemical activity [92, 93], and biological interaction with cells [94] than the disordered nanotubular titania.

Electrolyte Temperature

Temperature restricts the growth and quality of titania nanotube arrays, directly affecting the rate of oxide growth, length, and wall thickness of the structure [64, 95]. Wang and Lin first reported the effect of electrolyte temperature in both aqueous and non-aqueous electrolyte on anodic oxidation of titanium [82]. In aqueous electrolyte, with the temperature increasing, a slight diminish in the internal diameters was observed while the external diameters remained the same [68]. The reason may be the dissolution induced by electrical field and fluoride ions are similar while the oxide formation rate is higher than that at lower temperature. In non-aqueous electrolyte containing fluoride ions, the outer nanotube diameter was found to be largely increased by the increasing electrolyte temperature [82]. This may be because at lower temperature, the ion mobility of fluorine in some viscous electrolyte is further inhibited, leading to much slower dissolution of newly formed titania, which subsequently lead to a smaller nanotube diameter. As chemical dissolution rate increases, surface of TiO₂ nanotubes arrays can easily produce excessive corrosion, resulting in lodging nanotubes and agglomeration. Therefore, the appropriate bath temperature for stable TiO₂ nanotube arrays is at room temperature [82, 95, 96].

Modification of Nanotubes Properties

Increasing applications of TiO₂ nanotubes as a novel semiconductor are closely related to its photoelectriochemical (PEC) performance; however, they are sometimes prevented by two fundamental drawbacks:(I) the wide band gap (3.0 eV for the rutile phase and 3.2 eV for the anatase phase) can only absorb ultraviolet light, which accounts for less than 10% of the sunlight [97], resulting in low average utilization ratio of solar energy and (II) the low electrical conductivity cannot efficiently transfer photogenerated carries. At the same time, the photoelectrons and vacancies can be easily recombined, thus making low electron mobility rate or quantum confinement effects [98]. Hence, post-treatment of TiO₂ nanotubes is the key to improve the performance of its materials and related devices successfully. Considerable researches have been reported on modified methods to reduce the recombination of photogenerated electron-hole pair rate, speed up the electron transfer rate, and enhance the photoelectriochemical activity of TiO₂ nanotubos. The research of the methods for the improvement of the photoelectriochemical properties of TiO₂ nanotubes will be reviewed, including thermal annealing, doping, and surface modification. As for promising modification in biomedical fields, we will present in the application section.

Thermal Annealing

The crystallinity of the nanotube arrays and their conductivity, lifetime of charge carrier, and photoresponse depend mainly on the thermal annealing temperature and atmosphere [99, 100]. The as-prepared TiO₂ nanotubes above are amorphous in nature but can be annealed to anatase or rutile phase, or mixtures of both phases relying on the specific temperature [1, 3, 40, 92, 100]. It is demonstrated that amorphous nanotube layers grown in a glycerol-based electrolyte containing fluoride ions have low photocurrents and an incident photon-to-electron conversion efficiency (IPCE) below 5% due to lots of structural defects while anatase phase nanotubes exhibit an IPCE value up to 60% thus attracting more interest to applications such as dye-sensitized or perovskite solar cells [93]. As well in mixed water-glycerol electrolyte with F⁻ , Das et al. stated their points that if the self-organized TiO₂ nanotube arrays with thickness about 1 μm were annealed around 300–500 °C, the anatase phase of TiO₂ as the most preferred crystalline structure could be observed. The single anatase structure of nanotubes with the best photoelectriochemical properties and the lowest resistivity could be fabricated when annealed at 400 °C. At temperature higher than 600 °C, a track of typical rutile appeared and with a further increase in annealing temperature the percentage and quality of the rutile phase increased [92]. It should be noted that in Jaroenworaluc’s work, rutile phase was detected in anodic nanotube layers grown in aqueous NaF/Na₂ SO ₄ with thickness of approximately 1.5 μm at 500 °C heat treatment and became the dominant phase at 600 °C. Whereas at 550 °C, partial nanotubes began to break down [101]. It begins to cause the collapse of the entire nanostructure formed in aqueous NaF/Na₂ SO ₄ with the continuous increase of temperature (800–900 °C) or the extended annealing time [3]. While for extended temperature, the crystalline structure of the nanotubes completely converts to rutile phase at above 900 °C [3]. Some researchers demonstrated a loss of the typical single-walled nanotube layers morphology when the annealed temperature rose above 580 °C [102]. Besides the whole annealing process especially the heating rate controls, the morphological structures of the entire nanotube arrays [40]. The double-walled nanotube layers prepared from ethylene glycol (containing less than 0.2 wt% H₂ O), with the addition of HF and H₂ O ₂ , have such a high stability that can keep their structure intact until temperature is higher than 900 °C with a heating rate of 1 °C s⁻¹ . However, the double-walled nanotubes begin to collapse as soon as the temperature reaches 500 °C when the heating rate is 25 °C s⁻¹ . Most extraordinarily, with the high speed of 50 °C s⁻¹ the entire separated nanotubes fuse into a highly ordered porous membrane [40]. Xiao et al. obtained crystallized titania nanotubes arrays with calcination in different gases like dry nitrogen, air, and argon indicating nanotubes in dry nitrogen appeared to have enhanced electrochemical and photoelectrical properties who also found out that with the increasing temperature internal diameter decreased while wall thickness increased at the expense of nanotubes length [103].

As shown in Fig. 8, the conductivity along the TiO₂ nanotubes with three different thickness is strongly affected by annealing temperature. Smallest resistance is observed at about 350–450 °C when the amorphous nanotube arrays are totally converted into anatase layers [99]. And it is evident to see that specific resistivity increases with thicker nanotube arrays which can be shown more clearly in the inset in Fig. 8. Furthermore, calcination temperature is responsible for the decrease in the length of the anatase TiO₂ nanotubos. As shown in Fig. 9a, increment of temperature between 300 and 500 °C causes the as-prepared nanotube arrays slightly changing in thickness from 13.6 to 12.6 μm. When annealing temperature continuously increases to 600 °C, the average length of the nanotubes decrease dramatically to 6.6 μm. Figure 9b shows conversion from anatase TiO₂ to rutile phase TiO₂ occuring at 500 °C when the rutile barrier layer is formed on the bottom of the TiO₂ nanotube arrays along the anatase nanotubes by consuming the bottom layer if the annealed temperature is further increased. This leads to a length decrease and corresponding photocatalytic activity decline [104].

Electrical resistance as a function of the annealing temperature for the different nanotube layer thicknesses. The curve shows electrical resistance measurement for different titania nanotube arrays grown in ethylene glycol based electrolyte containing HF and water at different temperature and the influence of thickness on resistance. The inset shows more details about the relationship between the thickness of the nanotube arrays annealed at 250 °C and their specific resistivity. Reproduced from ref. [99]

Evolution of titania nanotube arrays at different calcination temperatures. The electrolyte was ethylene glycol containing 0.3 wt% ammonium fluoride and 5 vol% distilled water. a The decrease in the thickness of titania nanotube arrays at different annealing temperature from 300 to 600 °C. The insets are corresponding SEM images and the scale bar is 5 μm. b The schematic of crystallization process of anodic titania nanotubes annealed at (1) 450 °C, (2) 500 °C, and (3) 600 °C in air. Reproduced from ref. [104]

Doping

Doping ions or atoms into titania lattice, a substitution within the lattice either at Ti⁴⁺ ou O ²⁻ sites, on the one hand, changes the lattice constants and bond energy. On the other hand, it is beneficial to the separation between photogenerated electron and hole pair, which in turn adjusts the band gap and improves the photoelectrochemical performance of nanotubes [15]. The impurity doping has been commonly applied to extend the light absorption onset of TiO₂ nanotubes by either introducing subbandgap states or adjusting its bandgap width [105]. Lately, co-doping approach has been proposed as a more efficient way to reduce the band gap and adjust energy band level in favor of photoelectriochemical reactions [106, 107]. There are various kinds of doped-elements and preparation methods, and Table 2 summarizes some methods and the doping effects of doped titania nanotubes.

The most typical doped TiO₂ nanotubes are as follows:

i.
Metal-doped TiO₂ nanotubes such as Nb [107], Fe [108], Cu [109], Cr [110], Zr [111], Zn [112], and V [113]
ii.
Non-metal-doped TiO₂ nanotubes such as N [105], F [114], B [115], C [116], S [117], and I [118]
iii.
Co-doped TiO₂ nanotubes such as N–Ta [105], N–Nb [107], and C–N–Ni [119]

Choiet systematically studied the photoreactivities of 21 metal ion-doped quantum-sized TiO₂ doping with Fe, Mo, Ru, Os, Re, V, and Rh significantly increases quantum efficiency, while Co and Al doping decreases the photoreactivity [120]. Momeni et al. recently obtained Fe-TiO₂ nanotube (Fe-TNT) composites using different amounts of irons to decorate anodically formed TiO₂ nanotubes with potassium ferricyanide as the iron source, indicating that Fe doping efficiently accelerates the photocatalytic performance for water splitting [108]. Not limited to transition metals, other elements including N [105], F [114], B [115], C [116], S [117], and I [118] are successfully explored. Nitrogen-doped TiO₂ nanotubes turns out to be a promising path to narrow the band gap energy with enhanced photocurrent response in the visible light and the tube length influences the magnitude of conversion efficiency [121, 122]. Kim and co-workers proved that TaOxNy layer-decorated N-TNT (N-doped TiO₂ nanotubes) as dual modified TNTs have significantly improved both visible (3.6 times) and UV (1.8 times) activities for water splitting [105]. At present, more researches are aimed at co-doping which exhibits remarkable synergistic effect causing a significant improvement on photoelectriochemical properties. Chai et al. grew Gd–La co-doped TiO₂ nanotubes by an ultrasonic hydrothermal method, enhancing visible light photocatalysts [123]. Cottineau et al. modified titania nanotubes with nitrogen and niobium to achieve co-doped nanotubes with noticeably enhanced photoelectriochemical conversion efficiency in the visible light range [107]. Nevertheless, the mechanism for increasing photoconductivity and synergistic effect of various elements on co-doping remains a further study.

Surface Modification

Surface modification means decoration on surface of TiO₂ nanotube arrays with nanoparticles (metal, semiconductors, and organic dyes). Nanowire arrays can also be fabricated by electrodeposition into titanium oxide nanotubes [124]. TiO ₂ nanotube is a semiconductor with a wide band gap, which can only absorb ultraviolet light [97, 125]. Any other nanomaterials which possess a narrow band gap or can absorb the visible light can be used as a sensitizer for titania nanotubes. Silver nanoparticles can be decorated on the tube wall by soaking the titania nanotube arrays in AgNO₃ solutions and photocatalytically reducing Ag⁺ on a TiO₂ surface by UV illumination [126]. Ag/TiO₂ nanotubes show a significantly higher photocatalytic activity and good biological performance compared with neat TiO₂ nanotubes [126, 127]. Some compositions such as graphene oxide GO [128], CdS [129], CdSe [130], and ZnFe₂ O ₄ [131]. can be modified on TiO₂ nanotube arrays. Lately, GO have attracted much scientific interest in nanoscale devices and sensors which is easy to combine with nanostructure materials to compose some compounds. Titania nanotubes fabricated by anodization in water-ethylene glycol electrolyte consisting of 0.5 wt% ammonium fluoride (NH₄ F) can be incorporated with GO by cyclic voltammetric method, which achieve higher photocatalytic activity and more effective conversion efficiency (GO-modified vs pure nanotubes =26.55%:7.3%) of solar cell than unmodified TiO₂ nanotubes [128]. Semiconductor composite is a method improving the performance of titania nanotubes via, in some specific way, combining two kinds of semiconductors with different band gap [132]. Yang et al. decorated CdSe nanoparticles on the surface of TiO₂ nanotubes by applying an external electric field to accelerate CdSe nanoparticles in nanochannels resulting in a material with more stable and higher photoresponse to visible light. Furthermore, the degeneration rate of anthracene-9-carbonxylic acid when exposed to the green light irradiation indicating that CdSe dominates the photocatalytic process under visible light [130].

Besides, other oxide nanoparticle deposition such as WO₃ [133] or TiO₂ [134] onto TiO₂ nanotubes by the hydrolysis of a chloride precursor also turns out to augment the surface area and improve the solar cell efficiency. Another very effective approach is to consider organic dyes as sensitizers for TiO₂ nanotubes to improve its optical properties [135]. Lately, atomic layer deposition (ALD) becomes an established procedure to modify TiO₂ nanotube layers. ALD appears to be a very uniform and precisely controllable deposition process to functionalize nanotubes in conformably coating the surface of the nanotube layers with one atomic layer after another of a secondary material, such as Pd [136], ZnO [137], Al₂ O ₃ [138], CdS [139], or TiO₂ [140].

Biomedical Applications

Historically, the mentioned milestones were reported on the fabrication of titania nanotube arrays contributing to widen the promising applications over the past 20 years in the areas ranging from anticorrosion, self-cleaning coatings, and paints to sensors [141,142,143], dye-sensitized and solid-state bulk heterojunction solar cells [144,145,146], photocatalysis [147, 148], eletrocatalysis, and water photoelectrolysis [149, 150]. They also outperform in biomedical directions as biocompatible materials, toward biomedical coatings with enhanced osseointegration, drug delivery systems, and advanced tissue engineering [15, 135, 141, 142, 151]. In the following section, we will give an overview of current efforts toward TiO₂ nanotubes biomedical applications. Titania nanotubes possess good biocompatibility as they show some antibacterial property, low cytotoxicity, good stability, and cytocompatibility including promoting adhesion, proliferation, and differentiation of osteoblast and mesenchymal stem cells (MSCs) with a high surface area-to-volume ratio and controllable dimensions [152,153,154,155].

However, Ti products have inadequate antibacterial ability and efforts have been made to improve their antibacterial properties such as modifications on titania nanotubes for biomedical applications like bioimplant [126, 156].

Biological Coatings And Interactions with Cells

A number of in vitro and in vivo studies have demonstrated that MSCs, osteoblasts and osteoclasts show size-selective response which means the effect of size holds an important position in cell interaction where the optimized size for cell adhesion, proliferation, growth, and differentiation is ranging from 15 to 100 nm [153, 157, 158]. Particularly, it was demonstrated that the TiO₂ nanotubes with a diameter of 70 nm was the optimal nanoscale geometry for the osteogenic differentiation of human adipose-derived stem cells (hASCs) [159]. Smith et al. reported increased dermal fibroblasts and decreased epidermal keratinocyte adhesion, proliferation, and differentiation on TiO₂ nanotube arrays (diameter 70–90 nm, length 1–1.5 μm) [160]. As shown in Fig. 10, Peng et al. found that nanotubular surface preferentially promoted proliferation and function in endothelial cells (EC) while decreased in vascular smooth muscle cell (VSMC) by measuring EdU, a thymidine analog which is incorporated by proliferating cells [161]. Furthermore, it is pointed out that surface wettability of the TiO₂ nanotube layers is recognized as a critical factor for cell behavior which can be adjusted by changing the diameter of the nanotubes. That is to say, water contact angles can be altered without changing the surface chemistry [158]. To get further understanding of the effect of TiO₂ nanotube layers to bone-forming cells as well as stem cells response, Park et al. seeded green fluorescent protein-labeled rat MSCs on TiO₂ nanotube layers with six different diameters (15, 20, 30, 50, 70, and 100 nm), resulting in cell activity that is sensitive to nanoscale surface topography with a maximum in cell activity obtained for tube diameters of approximately 15–30 nm. Such lateral spacing exactly corresponds to the predicted lateral spacing of integrin receptors in focal contacts on the extracellular matrix, forcing clustering of integrins into the closest packing, resulting in optimal integrin activation. While tube diameters larger than 50 nm, severely impaired cell spreading, adhesion, and spacing of 100 nm may lead to the cell apoptosis [94]. Besides adjusting the size of the nanotubes, surface modification loaded with bioactive factors should be highlighted, in which case biomedical properties can be further optimized. In the case of bone implants, hydroxyapatite (HA) formation is important for osseointegration. Recent works have shown hydroxyapatite nanocrystalline coating onto the nanotubular TiO₂ results in further enhanced osseointegration with strong adhesion and bond strength, and a drastic enhancement of deposition rate is observed [162, 163]. Nanotubular TiO₂ surface can greatly enhance the natural apatite growth rate in simulated body fluid (SBF) compared with flat surfaces [10, 164]. The alkaline-treated TiO₂ nanotubes with NaOH solutions are more bioactive in SBF, where sodium titanate can significantly accelerate nucleation and the growth of HA formation presenting a well-adhered bioactive surface layer on Ti due to its larger surface area and promoted mechanical interlocking between HA and TiO₂ nanotubes [165, 166]. Electrodeposited with hydroxyapatite, higher adhesion of TiO₂ nanotubes has been described in the literature by means of adhesive tape test and the live/dead cell staining study which is essential for early bone formation [166]. The results also showed that at the length of 560 nm the highest adhesion of HA surface on the nanotubes is observed. Also the nanotube surface can indeed strengthen Collagen type I expression in vivo experiment which is considered to be a basic initial bone matrix protein in bone formation [167]. Moreover, annealing of the amorphous nanotubes to anatase or a mixture of anatase and rutile was found to be an important factor in the apatite formation process [164].

Ratio of EdU positive a ECs and b VSMCs on flat or nanotube substrate. It is normalized by the average proportion of positive cells on flat surfaces on day 1 and 3. Data is presented as average ± standard deviation. * p < 0.05, **p < 0.01 versus same day flat control, n = 6 reproduced from ref. [161]

Drug Delivery and Antibacterial Ability

Furthermore, the tubular nature of TiO₂ in biomedical devices may be exploited as gene and drug delivery carriers with living matter due to its high surface area, controllable pore, and self-ordered structure [1, 15]. When the orthopedic bioimplant is placed into the bone defect, persistent and chronic infection is one of the most common and serious complications associated with biomedical implantation [16, 168]. Certain dimension and crystallinity may be useful to prevent bacteria adhesion and promote bone formation. The thermal annealing has decreased the number of bacteria adhering to the Ti surface. It could be in part because heat treatment removes the fluorine content which has a tendency to attract bacteria. The research also indicates that nanotubes with 60 or 80 nm in diameter decrease the number of live bacteria as compared to lower diameter (20 or 40 nm) nanotubes [169, 170].

Bauer et al. loaded epidermal growth factor (EGF) and bone morphogenetic protein-2(BMP-2) onto the TiO₂ nanotubes surface by covalent attachment. They observed positive influence on the behavior of MSCs on 100-nm nanotube arrays where cell count was at much higher levels compared to the untreated one [171]. Lately, titania nanotubes loaded with antibiotics contribute to suppressing bacterial infections. As gentamicin sulphate (GS) is mostly widely used with highly water solubility, Feng et al. loaded titania nanotubes with GS through physical adsorption and cyclic loading which can treat many types of bacterial infections [172]. Zhang et al. fabricated titania nanotubes loaded with vancomycin to investigate the increasing biocompatibility and obvious antibacterial effect on Staphylococcus aureus [173]. However, systemic antibiotics in clinical will bring many side effects. The release of antibiotics from the nanotubes is too fast to maintain the long-term antibacterial ability, and the use of antibiotics may develop resistant strains [126, 168, 174]. Ensuring a constant release rate becomes a crucial but difficult part in the field of drug delivery. In strategies like surface modification, controlling the dimension of nanotube arrays, biodegradable polymer coating have been employed to solve the issue [21]. Drug release of several drugs such as antibiotics or growth factors from titania nanotube arrays can be adjusted by varying their diameters and lengths [152, 175, 176]. Feng et al. covered a thin film comprising a mixture of GS and chitosan on GS-loaded titania nanotubes and showed a controlled release of the drug providing sustained release effects to a certain extent [172]. Titania nanotube arrays as drug nanoreservoirs on Ti surface for loading of BMP-2 were fabricated by Hu et al. and then further covered with gelatin/chitosan multilayers to control the release of the functional molecule meanwhile maintain the bioactivity for over 120 h via a spin-assisted layer-by-layer assembly technique which is mainly based on electrostatic interactions between polyanions and polycations as well as promote osteoblastic differentiation of MSCs [177]. Lai et al. successfully fabricated Chi/Gel multilayer on melatonin-loaded TiO₂ nanotube arrays to control the sustained release of melatonin and promote the osteogenic differentiation of mesenchymal stem cells [178]. Karan et al. synthesized titania nanotubes loaded with the water-insoluble anti-inflammatory drug indomethacin and modified lactic-co-glycolic acid on surface as a polymer film in order to extend the drug release time of titania nanotubes and produce favorable bone cell adhesion properties, with reduced burst release (from 77 to> 20%) and extended overall release from 4 days to more than 30 days [152]. As previous study reported that surface treatment of implants with N -acetyl cysteine (NAC) may reduce implant-induced inflammation and promote faster bone regeneration [179], Lee et al. examined the feasibility of N -acetyl cysteine-loaded titania nanotubes as a potential drug delivery system onto an implant surface, and the data indicates the enhanced osseointegration and the value of the small animal model in assessing diverse biological responses to dental implants. Besides, TiO₂ nanotube arrays are suitable for loading inorganic agents like Ag, Sr, and Zn to obtain long-term antibacterial ability and osseointegration [126, 180,181,182]. Ag nanoparticles have been incorporated into TiO₂ nanotube arrays previously with satisfactory small possibility to develop resistant strains, a broad-spectrum antibacterial property, low cytotoxicity, and good stability by immersion in a silver nitrate solution followed by ultraviolet light radiation [126]. Zhang et al. demonstrated that a series of porous TiO₂ coatings with different concentrations of silver had significant inhibition effect on Escherichia coli and Staphylococcus aureus . Besides, only with the optimum amount of silver can the coatings retain the antibacterial effect but without any measurable cytotoxicity to cells [183]. Due to cytotoxicity observed by the excessive release of Ag⁺ subsequently, titania nanotube arrays with Ag₂ O nanoparticles embedded in the wall are prepared on Ti by TiAg magnetron sputtering and anodization in order to get slower and more controllable silver ion release [184]. That is because the TiO₂ barrier is surrounded thereby minimizing the cytotoxicity induced by burst or large Ag⁺ release.

Similar to Ag, Zn possesses antibacterial and anti-inflammation properties, and osteogenesis induction [185,186,187]. Huo et al. produced anodic TiO₂ nanotube arrays at 10 V and 40 V (NT10 and NT40) incorporated with Zn by hydrothermal treatment at 200 °C for 1 and 3 h (NT10-Zn1, NT10-Zn3, NT40-Zn1, and NT40-Zn3) in Zn containing solutions, followed by annealing at 450 °C for 3 h in air. NT40-Zn3 has the largest Zn loading capacity and releases more Zn compared with other samples. The amounts of Zn released diminish gradually with time and nearly no Zn can be detected 1 month later except sample NT40-Zn3 (Fig. 11). The NT-Zn samples present different antibacterial ability. It is evident that NT40-Zn3 and NT10-Zn3 effectively kill more adherent bacteria as well as surrounding planktonic bacteria in the early stage. Figure 12a describes a synergistic effect of both released and surface incorporated Zn while Fig. 12b explains the effect of the released Zn [181].

a Total amounts of Zn incorporated into the NT-Zn samples for the 1 cm² coatings and b non-cumulative Zn release profiles from NT-Zn into PBS. Reproduced from ref. [181]

a Antibacterial rates versus adherent bacteria on the specimen (Ra) and b antibacterial rates against planktonic bacteria in the medium (Rp) *, **p < 0.05 and 0.01 vs NT10; ^# , ^## p < 0.05 and 0.01 vs NT40; ^★ , ^★★ p < 0.05 and 0.01 vs NT10-Zn1; ^% , ^%% p < 0.05 and 0.01 vs NT10-Zn3; ^$ , ^$$ p < 0.05 and 0.01 vs NT40-Zn1. Reproduced from ref. [181]

Conclusions

This review presents the historical developments and traditional formation mechanism of titania nanotube arrays grown by electrochemical anodization as well as the approaches to influence and modify morphology in order to improve their performances. We also focus on current efforts toward TiO₂ nanotubes applications in biomedical directions. Those steady progresses have demonstrated that TiO₂ nanotubes are playing and will continue to play an important role in material science, but there are still some aspects needed to be further improved.

1.
The synthesis of TiO₂ nanotube arrays is already comparatively mature so far in fact, but how to simplify the technology for the purpose of large-scale production in industry with extending practical operability and how to precisely control nanotube geometry efficiently by varying the anodic parameters so as to obtain optimized properties have yet to be further investigated.
2.
The formation mechanisms of anodic TiO₂ nanotubes have gradually become a hotspot of research due to their unique structure and excellent performances but the exact mechanism remains controversial. Conventional FAD explains the growth process and the porous structure of TiO₂ nanotubes, but the combination of viscous flow model and growth model of two currents can give a comprehensive explanation to the growth process. Notably, the validity of oxygen evolution resulting from electronic current has much room for investigation.
3.
Modification is key for improving performances of titania nanotube arrays. Thus, we need to explore more methods for modification and take full advantage of the self-organized nanostructure. Through self-assembling inorganic, organic, metallic, and magnetic nanoparticles into or onto the tubes as nanocomposites with broad spectral response to visible light, high quantum efficiency, and stabilizing properties, applications could be widened. Currently, ALD appears to be an option to coat the titania nanotube layers homogenously and precisely from the bottom to the tube mouth, resulting in many advanced functionalities of the newly prepared nanotube layers. Nevertheless, further optimization of the ALD process toward coatings and inner fillings is demanded.
4.
TiO ₂ nanotube researches in biomedical directions are still in their infancy and have a long distance to go in clinical use. The biological reaction between cells and titania nanotubes has to develop from cellular level to molecular level and from morphological changes to molecular alterations. It has been shown that adhesion, spreading, and growth of osteoblast and mesenchymal stem cells strongly depends on nanotube diameter, so the regularity and principle of this phenomenon as well as other factors affecting cells’ behaviors need to be further explored.