Nanopartículas:Uma Nova Abordagem para Atualizar o Diagnóstico e Tratamento do Câncer

Resumo

A terapêutica tradicional do câncer tem sido criticada devido a vários efeitos adversos e danos insuficientes aos tumores-alvo. O avanço das nanopartículas oferece uma nova abordagem para a atualização de tratamentos e diagnósticos tradicionais. Na verdade, as nanopartículas podem não apenas resolver as deficiências do diagnóstico e tratamento tradicional do câncer, mas também criar novas perspectivas e dispositivos de ponta para o diagnóstico e tratamento de tumores. No entanto, a maioria das pesquisas sobre nanopartículas permanece no estágio in vivo e in vitro, e apenas poucas pesquisas clínicas sobre nanopartículas foram relatadas. Nesta revisão, primeiro resumimos as aplicações atuais das nanopartículas no diagnóstico e tratamento do câncer. Em seguida, propomos os desafios que dificultam as aplicações clínicas dos PNs e apresentar soluções viáveis em combinação com a literatura atualizada dos últimos dois anos. Ao final, forneceremos nossas opiniões sobre os desenvolvimentos futuros dos NPs no diagnóstico e tratamento de tumores.

Introdução

A incidência e mortalidade de tumores permanecem altas em todo o mundo. Todos os anos, há quase 14 milhões de novos pacientes com câncer e 8 milhões de pessoas morrem de doenças relacionadas ao câncer [1]. Nos últimos anos, os tratamentos tradicionais de tumor, como quimioterapia, terapia direcionada, radioterapia, cirurgia, etc., são constantemente criticados por estarem paralisados em andamento e por muitas reações adversas e resultados de tratamento insatisfeitos. Por causa das deficiências das terapias tumorais tradicionais, mais e mais pesquisas começaram a buscar novos métodos médicos para tumores com capacidade de direcionamento, capacidade efetiva de matar células-tronco tumorais e reações adversas menores. Novos métodos de tratamento de tumor incluem, mas não estão limitados a, imunoterapia, terapia direcionada, ablação física, terapia genética, terapia fotodinâmica (PDT) e terapia fototérmica (PTT) que mostraram eficácia superior em comparação com a terapia tradicional de tumor. Todos os métodos de tratamento neste documento têm uma característica comum que requer a cooperação do portador. Embora os vírus possam ser usados como carreadores, foi confirmado que os vetores virais causam mutagênese insercional e imunogenicidade [2]. Portanto, encontrar uma operadora mais segura e eficaz se tornou uma prioridade.

Devido ao pequeno tamanho das nanopartículas, biossegurança, carga de drogas e propriedades físicas podem auxiliar a fisioterapia, as nanopartículas têm sido cada vez mais utilizadas como transportadores em novos métodos de tratamento de tumor. Essas terapias mediadas por nanopartículas têm virtudes de multifuncional, menos reações adversas e melhor efeito curativo [3]. Além disso, muitas tecnologias de imagens médicas mediadas por nanopartículas também apresentam melhor clareza e precisão, o que ajuda no diagnóstico preciso do tumor [4]. Com o desenvolvimento da nanotecnologia e da tecnologia médica, metais e materiais biológicos como ouro, prata, ferro, lipossomas, etc. têm sido amplamente aplicados na produção de nanopartículas médicas (NPs) [5]. Atualmente, muitos pesquisadores utilizam esses materiais com base em suas propriedades físicas, químicas e / ou biológicas para incorporar drogas, agentes de imagem e até genes em nanopartículas, expandindo o campo existente de diagnóstico e tratamento de tumor, como entrega direcionada a drogas, imagem aprimorada, criocirurgia, PTT e PDT [6].

Além disso, existe o fenômeno de que a maioria das nanopartículas fica apenas in vivo e in vitro. No entanto, há carência de literatura para resumir os motivos que impedem a aplicação clínica dos PNs. Portanto, este artigo tem como objetivo não apenas resumir o estado de aplicação das nanopartículas no campo do diagnóstico e tratamento de tumores, mas também encontrar os fatores que inibem a entrada das nanopartículas em aplicações clínicas e propor soluções viáveis.

Preparação e caracterização de nanopartículas funcionais médicas

As nanopartículas comumente utilizadas na medicina podem ser divididas em três tipos:nanopartículas metálicas, nanopartículas não metálicas e nanopartículas compostas de acordo com seus materiais e funções constituintes, e suas propriedades físicas e químicas são afetadas por parâmetros como tamanho e forma. Portanto, tendo em vista os requisitos funcionais das nanopartículas em diferentes direções de aplicação, é muito importante escolher um processo de preparação adequado. Todos os métodos de preparação de nanopartículas podem ser classificados em dois métodos:abordagens ascendentes e abordagens descendentes. A abordagem de baixo para cima é essencialmente por meio de unidades básicas (átomos, moléculas e partículas ainda menores podem ser usadas como base para a montagem das nanoestruturas necessárias) empilhadas umas sobre as outras para formar nanopartículas, enquanto a abordagem de cima para baixo é essencialmente um material sólido completo começa a se decompor em nanopartículas [7]. A Tabela 1 lista alguns exemplos de preparação de nanopartículas médicas.

Dentre os três tipos de nanopartículas comumente utilizadas na medicina, as nanopartículas metálicas são as mais utilizadas. Os materiais de nanopartículas metálicas incluem metais e óxidos metálicos. O processo de preparação mais comumente usado para nanopartículas de metal é o processo sol-gel (Sol-Gel) proposto pelo cientista japonês Sugimoto et al. na década de 1990, que é freqüentemente usado para preparar partículas monodispersas de óxido de metal na fase líquida. O método sol-gel é um processo de preparação ascendente. O princípio principal deste método para preparar nanopartículas de metal é formar um sol uniformemente disperso de íons de metal por meios químicos e físicos e, em seguida, formar um gel por meio da reação redox. As nanopartículas de metal geradas no gel podem nuclear, crescer e se depositar de forma controlada. Contanto que a monodispersidade do colóide de metal usado no experimento, a relação de concentração dos íons de metal e o agente de oxidação / redução sejam controlados, o tamanho das nanopartículas de metal sintetizadas pode ser controlado. A Figura 1 é o diagrama esquemático do método sol-gel.

Diagrama esquemático do método sol-gel

Métodos de baixo para cima comumente usados para preparar nanopartículas de metal incluem co-precipitação, abordagem hidrotérmica e método fotoquímico. O método de co-deposição é um processo de nucleação, crescimento e agregação em um ambiente líquido ao mesmo tempo. Quando a solução está supersaturada, um grande número de produtos insolúveis de partículas de pequeno porte são obtidos [15]. O método hidrotérmico é um processo realizado em meio líquido para controlar a morfologia das nanopartículas resultantes por meio do controle da pressão de vapor aplicada ao material na solução. Além disso, existem alguns métodos de cima para baixo para a preparação de nanopartículas de metal, como explosão de fio elétrico e moagem de bolas. O princípio da explosão do fio elétrico é que, no processo de explosão elétrica, os átomos de metal são evaporados e rapidamente resfriados no eletrólito para formar nanopartículas de óxido. Ao controlar a composição do eletrólito e a intensidade da corrente, nanopartículas mais finas e uniformes podem ser controladas. O moinho de bolas é um método de produção rápida e em grande escala de nanopartículas com tamanho controlável usando ferramentas de usinagem, como engrenagens planetárias de moagem, selecionando o tempo de retificação apropriado e os parâmetros de processo do equipamento relacionados. Além das nanopartículas metálicas, esse método de preparação também pode ser aplicado a outros tipos de nanopartículas.

O segundo tipo comum são as nanopartículas não metálicas. Nanopartículas não metálicas comumente usadas na medicina incluem nanopartículas de polímero, NPs derivados de biomoléculas, NPs baseados em carbono e nanopartículas de sílica [16,17,18]. Dentre elas, as nanopartículas de sílica são as mais representativas. A superfície da sílica possui abundantes grupos hidroxila, o que facilita a ligação de sondas ou grupos fluorescentes na superfície e, portanto, possui funcionalidade mais flexível. Os métodos de síntese comumente usados de nanopartículas de sílica são o método sol-gel e o método de Stöber [19, 20]. O método Stöber clássico é a preparação simples e eficiente de nanopartículas de sílica por meio da hidrólise e condensação do silicato em condições alcalinas.

Com o desenvolvimento da nanotecnologia, nanopartículas compostas foram desenvolvidas devido à sua compatibilidade funcional superior. Nanopartículas metálicas têm muitas características que as nanopartículas não metálicas não têm, como efeito de ressonância de plasmon (SPR), controlabilidade em um campo magnético, etc., mas as partículas metálicas são difíceis de degradar efetivamente no corpo e o uso excessivo tem certa toxicidade às células [21]. Portanto, a combinação de nanopartículas de diferentes materiais em nanopartículas compostas por meio de diferentes métodos de preparação pode alcançar a expansão funcional. Wei et al. preparou nanobastões de ouro (Au NRs) e, em seguida, realizou a polimerização de radical de transferência de átomo iniciada na superfície (SI-ATRP) de N-isopropilacrilamida (NIPAAM) em Au NRs para sintetizar Nano-híbridos de resposta infravermelha próxima [22]. Esta nanopartícula composta que combina materiais metálicos e poliméricos possui capacidades de liberação de fármaco correspondentes à luz fototérmica e infravermelha próxima. O invólucro de hidrogel faz com que esta nanopartícula tenha melhor biocompatibilidade do que nanopartículas de Au individuais. Prakash sintetizou NPs compostos com Au como núcleo e SiO ₂ como o shell através do método Stöber aprimorado. O invólucro inerte das nanopartículas do invólucro do núcleo é benéfico para reduzir a toxicidade das partículas de metal e melhorar a estabilidade do material e a capacidade de transporte de drogas das NPs de metal único originais [23].

Além dos métodos tradicionais de preparação de nanopartículas mencionados acima, com o desenvolvimento da ciência da nanotecnologia, novos requisitos para proteção ecológica e ambiental foram apresentados, de modo que novos métodos de síntese de nanopartículas ecologicamente corretos surgiram [24]. Pela primeira vez, Hajar et al. usou Stevia rebaudiana como um agente redutor biológico para sintetizar com sucesso nanopartículas de ZnS com um tamanho de partícula variando de 1 a 40 nm. As nanopartículas de ZnS sintetizadas desta forma apresentam boa biocompatibilidade [25]. De acordo com os princípios da química verde, Miri et al. usou extrato de P. farcta (uma planta pertencente a Leguminosae) para sintetizar rapidamente CeO ₂ NPs com um tamanho de partícula de cerca de 30 nm. Este tipo de nanopartículas possui boa biocompatibilidade [26].

Nanopartículas para imagens médicas

A imagem médica desempenha um papel importante no diagnóstico e tratamento de tumores. Muitas nanopartículas, como NPs de óxido de ferro, têm propriedades ópticas, magnéticas, acústicas e estruturais que podem melhorar a imagem (Fig. 2). Alguns estudos mostraram que a introdução de NPs nos tecidos-alvo pode melhorar o contraste da imagem e fornecer melhor orientação de imagem para cirurgia e diagnóstico de tumor [27]. Por exemplo, na criocirurgia, os NPs podem melhorar a qualidade de imagem do tumor e das bordas das bolas de gelo, o que ajuda a cobrir as bolas de gelo com precisão e melhorar o efeito terapêutico [28]. Além disso, a maioria das nanopartículas usadas em imagens são feitas de metal. De acordo com a diferença dos diferentes princípios de imagem, as nanopartículas também serão feitas de diferentes materiais metálicos. A Tabela 2 lista alguns exemplos recentes sobre NPs feitos por diferentes materiais para imagens médicas.

Ilustração diagramática de imagem aprimorada de NPs

A tomografia de coerência óptica (OCT) é uma tecnologia de imagem biomédica e resolução de nível de mícron não invasiva. O OCT é útil no diagnóstico em tempo real e na orientação cirúrgica. No entanto, OCT não pode detectar luz espalhada inelástica porque esta luz não é coerente no campo incidente [35]. Recentemente, muitas pesquisas comprovaram que o estado de movimento dos NPs pode ser capaz de alterar a amplitude da OCT, o que pode resolver esse problema. Interferir no movimento dos NPs através do campo magnético pode causar mudanças locais no espalhamento da luz. Alguns estudos têm apontado que colocar NPs magnéticos em um campo magnético para controlar seu movimento pode alterar o espalhamento óptico na área, de forma que a luz espalhada inelástica originalmente incoerente possa ser detectada. Este novo método de imagem é a tomografia de coerência óptica magnetomotriz (MMOCT) [36].

A ressonância magnética é uma das tecnologias de detecção de tumor não invasiva mais eficaz. No entanto, a falta de comparação do sinal de ressonância magnética entre os antecedentes biológicos e o tecido canceroso freqüentemente afeta o diagnóstico clínico do tumor [37]. A ressonância magnética é um método de varredura de imagem que mede a magnetização de moléculas de hidrogênio em moléculas de água. Cada estrutura anatômica apresenta uma imagem diferente, uma vez que os prótons de cada tecido causam diferentes alterações na magnetização. A visibilidade das imagens pode ser melhorada através da aplicação de mais agentes de contraste [38, 39]. O efeito EPR relacionado ao tumor amplamente utilizado na detecção precoce de tumores produz grande capacidade de realce de contraste para NPs magnéticos [40]. NPs magnéticos de óxido de ferro (IONPs), que atualmente são os agentes de contraste de nanossonda de ressonância magnética mais comuns, têm certos alvos celulares [41]. Por exemplo, estudos descobriram que IONPs podem entrar nas células Kupffer do fígado saudável durante o diagnóstico de câncer de fígado usando ressonância magnética, mas serão excluídos das células cancerosas, resultando em tecido saudável de baixo sinal e tecido tumoral de alto sinal [42]. Com base em estudos recentes, a modificação adequada da superfície da partícula e a incorporação apropriada de bio-oligômero específico do tumor de NPs podem corrigir melhor os NPs em tumores para obter resultados de imagem mais claros e podem até mesmo ser usados para imagens iniciais de microtumor. Por exemplo, estudos descobriram que AuNPs direcionados para transferrina humana podem aumentar significativamente o efeito de imagem de tumores cerebrais [43]. Gao et al. equipado com anticorpo monoclonal do receptor do fator de crescimento anti-epidérmico (mAb) com base em sondas NPs paramagnéticas para obter imagens de pequenos tumores [44].

Nanopartículas para entrega direcionada de medicamentos

Embora as drogas quimioterápicas sejam agora o tratamento mais comumente usado para tumores, elas ainda apresentam o problema do pobre enriquecimento do alvo em áreas de tumor maligno e superacumulação em tecido saudável [45]. Isso pode causar a inibição de células que se dividem vigorosamente, como medula óssea, folículos capilares, células gastrointestinais e linfócitos, levando a reações adversas como supressão da medula óssea, mucosite, queda de cabelo e até morte [46]. A distribuição direcionada de drogas que se refere à diferenciação ativa entre células normais e células cancerosas para distribuição de drogas tem melhor eficácia e menos reações adversas do que o tratamento convencional [45]. Muitos estudos confirmaram que NPs podem direcionar drogas quimioterápicas para células tumorais por meio de direcionamento ativo ou passivo [47]. Além disso, muitos experimentos descobriram que os NPs também desempenham um papel importante na distribuição direcionada de drogas imunológicas [48].

Como mostrado na Fig. 3, o direcionamento passivo frequentemente depende de algumas características fisiopatológicas do tecido tumoral, incluindo vasos sanguíneos anormais, temperatura, pH e carga superficial das células tumorais [49]. Por exemplo, devido à permeabilidade aprimorada e efeito de retenção (EPR ) de vasos sanguíneos no tecido tumoral, NPs com um diâmetro de cerca de 400 nm podem ser transferidos passivamente para o tecido tumoral [50]. No entanto, existem muitas limitações na abordagem de direcionamento passivo em termos de propriedades físico-químicas de NPs, como diâmetro, carga superficial, peso molecular, hidrofobicidade ou hidrofilicidade. Além disso, a técnica de direcionamento passivo tem baixo desempenho na eficiência de difusão de drogas e mostra efeito EPR insuficiente nas células tumorais [51]. Devido às deficiências do direcionamento passivo, nos últimos anos, a maioria das pesquisas sobre os NPs de entrega de drogas mudou para o direcionamento ativo (direcionamento de ligante). A Tabela 3 destaca alguns exemplos recentes sobre NPs usados na distribuição de medicamentos.

Ilustração diagramática de direcionamento passivo de NPs

Direcionamento ativo (direcionamento de ligante) NPs frequentemente carregam alguns ligantes de biomarcadores específicos de tumor [61]. Conforme mostrado na Fig. 4, quando o ligante entra em contato com o receptor na superfície do tumor, os NPs podem ser internalizados pelas células tumorais por meio de endocitose mediada pelo receptor e os medicamentos podem ser liberados devido ao pH ácido e enzimas específicas no ambiente intracelular [ 62]. Quanto aos ligantes de direcionamento, o ácido fólico, a transferrina, o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e a glicoproteína são geralmente utilizados na pesquisa atual [62]. Por exemplo, Sandoval et al. obeserved enriquecimento significativo de drogas e eficácia evidente no tratamento de camundongos com câncer de mama por meio de NPs estearil direcionados a EGFR equipados com gencitabina [63]. Pandey et al. descobriram que NPs de ouro direcionados ao ácido fólico transportando cloridrato de berberina (BHC) podem efetivamente entregar drogas para células de câncer cervical humano que expressam o receptor de folato [64].

Ilustração diagramática de direcionamento ativo de NPs

Nos últimos anos, em comparação com os medicamentos de quimioterapia, a terapia de silenciamento gênico mediada por RNA de interferência curta (siRNA) tem sido considerada uma nova perspectiva para o tratamento do tumor [64]. Embora os vírus possam ser usados como veículos de entrega para siRNA, foi confirmado que os vetores virais causam mutagênese de inserção e imunogenicidade [65]. Em contraste, os NPs de selênio são relatados como tendo grande potencial como portadores de siRNA, porque o próprio elemento traço de selênio pode reduzir a ocorrência de tumor, diminuir a toxicidade de drogas e regular a função imunológica [66]. Além disso, a superfície de NPs de selênio pode carregar várias porções de direcionamento de tumor (como folato, ácido hialurônico e peptídeo RGD) para aumentar a capacidade de direcionamento de tumor [67]. Xia et al. relataram que os NPs de selênio (RGDfC-Se @ siRNA) direcionados pelo peptídeo RGDfC têm excelente capacidade de direcionar o câncer cervical HeLa [60]. Enquanto isso, porque RGDfC pode combinar especificamente com α _v β ₃ integrina que é altamente expressa por uma variedade de células tumorais, RGDfC-Se @ siRNA NPs podem ser reutilizados para distribuição de drogas direcionadas para uma variedade de tumores [68]. Em termos de estrutura, RGDfC-SeNPs com carga positiva podem empacotar fortemente siRNA com carga negativa por meio de sua interação eletrostática [69]. Por meio de experimentos com animais, os NPs de RGDfC-Se @ siRNA mostram a capacidade de entrar eficientemente nas células tumorais por meio da endocitose associada à clatrina. Em células tumorais, pode liberar rapidamente siRNA e silenciar eficientemente genes relacionados e promover a geração de espécies reativas de oxigênio (ROS) para inibir a proliferação de células tumorais e promover a apoptose das células tumorais [69]. Além disso, vários SeNPs demonstraram excelente segurança biológica e não apresentam danos tóxicos óbvios ao fígado, rim, coração, pulmão, baço e outros órgãos importantes de camundongos [60, 70, 71].

No momento, embora existam muitos NPs usados na entrega de drogas direcionadas, a maioria das aplicações ainda permanece no estágio de experimentos em células ou animais, sem um suporte de aplicação clínica potente. Além disso, muitos NPs são administrados por via intratumoral, o que limita o escopo dos NPs aplicáveis a tumores e carece de ferramentas de entrega de medicamentos NPs especiais e outros métodos de entrega de medicamentos.

Portanto, explorar uma maneira melhor de administrar NPs pode ser uma direção para a pesquisa futura de NPs para distribuição de medicamentos direcionados. De acordo com as revistas acadêmicas existentes, a administração intervencionista vascular pode ser uma forma viável. Presumindo que, primeiro localize a posição do vaso sanguíneo alimentador de tumor com a ajuda de imagens e, em seguida, use um fio-guia para introduzir NPs diretamente no vaso sanguíneo alimentador de tumor e controlar o movimento dos NPs em uma pequena faixa aplicando um campo magnético simultaneamente. Portanto, os NPs podem ser fixados na posição adequada sem serem influenciados pelo fluxo sanguíneo no vaso. Caso contrário, os NPs direcionados para a entrega de drogas têm apenas algumas limitações. O direcionamento de NPs afetará a distribuição sistêmica de drogas quimioterápicas e reduzirá o efeito da quimioterapia nas células tumorais livres e na micrometástase. Se eles forem equipados com drogas direcionadas, o efeito de direcionamento tende a ser aumentado, enquanto a melhora não é evidente com base nos estudos existentes. Além disso, é improvável que as drogas antitumorais eliminem todas as células-tronco tumorais por si mesmas. No entanto, a fisioterapia baseada nas características físicas dos NPs tende a ser mais eficaz contra as células-tronco tumorais. Portanto, NPs multifuncionais direcionados a portadores de drogas tendem a ser aconselháveis no futuro, como criocirurgia, terapia fototérmica (PTT) e terapia fotodinâmica (PDT), etc., para formar NPs multifuncionais para tratamento de tumor.

Nanopartículas para criocirurgia

A criocirurgia, técnica de destruição do tecido tumoral por congelamento, tem as vantagens de baixa invasividade, baixo custo, menos sangramento intra-operatório e menos complicações pós-operatórias, mas ainda apresenta desvantagens como eficiência insuficiente de congelamento e dano de congelamento aos tecidos circunvizinhos [28]. Embora agentes protetores como a proteína anticongelante (AFP-1) tenham sido utilizados para auxiliar a ablação a frio, o efeito ainda não é ideal [72]. Com o desenvolvimento da nanotecnologia, o conceito de nanocirurgia foi proposto. O mecanismo básico da nanocirurgia é a introdução de NPs com propriedades físicas ou químicas específicas nos tecidos tumorais. Ao utilizar as propriedades dos NPs, não apenas a eficiência e a eficácia do congelamento podem ser melhoradas, mas o ajuste do intervalo e a direção da formação da bola de gelo também podem ser controlados. Assim, a nanocirurgia é capaz de matar o tecido tumoral e evitar que o tecido saudável circundante seja congelado simultaneamente [73]. As vantagens da nanocirurgia são mostradas na Fig. 5.

Ilustração diagramática de NPs para criocirurgia. a NPs protegem as células saudáveis durante a criocirurgia. b NPs aumentam os danos de congelamento e controlam a cobertura de congelamento. c Com a ajuda de NPs, mais gelo foi formado

Na criocirurgia, a formação de gelo intracelular é a chave para o dano às células tumorais. Enquanto isso, a pesquisa prova que os NPs podem induzir efetivamente a formação de gelo intracelular [28]. NPs como partículas externas podem induzir nucleação heterogênea. Estudos descobriram que os tecidos enriquecidos com NPs congelam mais rápido do que os tecidos convencionais e são mais propensos à nucleação heterogênea. Sob as mesmas condições de congelamento, a formação de gelo de tecido com NPs é mais fácil, indicando que os NPs podem aumentar significativamente a velocidade e a probabilidade de formação de gelo nas células, o que pode matar as células tumorais de forma mais eficaz [74]. Além disso, NPs com óxido de metal irão melhorar significativamente a condutividade térmica no tecido tumoral. Por exemplo, Liu e Deng compararam a curva de resposta à temperatura de tecidos de porco com e sem NPs. Eles descobriram que os tecidos contendo NPs resfriavam rapidamente e a temperatura mais baixa podia chegar a 115 ℃, que era muito mais baixa do que a do grupo de controle sem NPs.

Como os tumores geralmente têm formato irregular, os cristais de gelo produzidos pela criocirurgia tradicional tendem a não cobrir todo o tecido tumoral. Comparada com a criocirurgia tradicional, a nanocirurgia pode lidar com o problema facilmente. Porque NPs podem permear no fluido intracelular e têm boas propriedades físicas como condutividade térmica, é possível controlar a direção de crescimento e direção da bola de gelo pela distribuição de NPs [73].

Na criocirurgia, o congelamento insuficiente pode não destruir completamente o tecido tumoral, e o congelamento excessivo pode danificar o tecido saudável adjacente. Especialmente quando o tumor está em contato próximo com órgãos frágeis, sua localização é profunda ou sua forma é irregular, os danos ao tecido saudável podem ser particularmente graves. Nos últimos anos, os materiais de mudança de fase (PCMs) feitos de NPs demonstraram excelente potencial de proteção para os tecidos saudáveis circundantes durante a criocirurgia [75]. Por exemplo, Lv et al. NPs de mudança de fase microencapsulada com grande calor latente e baixa condutividade térmica através de lipossomas, e antes da criocirurgia, NPs de mudança de fase microencapsulada injetados em tecidos saudáveis ao redor do tumor e descobriram que evitavam danos de baixa temperatura ao tecido saudável [76].

Embora os NPs tenham sido amplamente usados na criocirurgia, ainda há uma série de deficiências. Primeiro, ele ainda é incapaz de controlar os NPs in vitro, o que resulta em uma distribuição desigual dos NPs no tecido tumoral e na função esperada insatisfatória. Em segundo lugar, embora haja uma variedade de nanopartículas magnéticas, o efeito real de NPs de controle de campo magnético in vitro ainda não é o ideal. Além disso, a nanocirurgia é carente de pesquisas experimentais clínicas, e muitos NPs ainda estão em fase de laboratório.

A aplicação de NPs na ablação a frio pode ser geralmente dividida em dois tipos:efeito sinérgico e efeito protetor, que são diferentes em termos dos requisitos de design de NPs e da distribuição in vivo. No futuro, a nanocirurgia pode ser auxiliada por uma variedade de NPs, viz, NPs sinérgicos são distribuídos dentro do tumor, enquanto NPs protetores são distribuídos ao redor do tumor. Além disso, muitos dispositivos de nanoposicionamento, como o modelo coplanar impresso em 3D projetado por punção (3DPCT), que atualmente é usado para o posicionamento do tumor antes da implantação de partículas radioativas, podem ser usados na criocirurgia. Antes da criocirurgia, NPs de proteção podem ser puncionados e injetados ao redor do tumor para proteger o tecido saudável circundante por meio de impressão coplanar 3D (3DPCT) e orientação de TC. Os NPs são capazes de auxiliar as bolas de gelo da criocirurgia a cobrir a borda irregular do tumor. Em seguida, NPs sinérgicos serão introduzidos no tecido tumoral por meio da punção no local de ablação predefinida ou intervenção vascular para realizar a ablação a frio. Esta técnica de nanocirurgia não só pode superar as dificuldades da ablação a frio de tumores irregulares, mas também aumentar o efeito da ablação a frio e reduzir os danos ao tecido saudável. Este método pode se tornar a futura direção de pesquisa da nanocirurgia. A Tabela 4 destaca alguns exemplos recentes sobre NPs usados em criocirurgia.

Nanopartículas para PTT e PDT

Atualmente, a terapia fototérmica (PTT) e a terapia fotodinâmica (PDT) com base em nanopartículas (NPs) têm mostrado as virtudes de forte eficácia, pequena invasão e efeitos adversos leves durante o tratamento do tumor (Fig. 6) [80]. Além de matar células tumorais diretamente, fragmentos de células tumorais mortas produzidas por PDT e tratamento PTT podem ser usados como potenciais antígenos para desencadear uma resposta imune contínua, chamada de imunoterapia fototérmica e fotodinâmica [81]. Nanopartículas projetadas com base no conceito de tratamento PTT são um novo tipo de nanomateriais de conversão de luz em calor, que podem converter energia luminosa em energia térmica para matar células cancerosas. Em comparação com os materiais de conversão fototérmica tradicionais, as nanopartículas têm muitas vantagens. Em primeiro lugar, os NPs podem atingir o efeito de agregação direcionada ao tumor por meio da modificação da superfície da partícula, o que contribui para uma maior capacidade de enriquecimento do tumor alvo [82, 83]. Em segundo lugar, as nanopartículas têm melhores capacidades de imagem do que os materiais fototérmicos tradicionais, que podem ser posicionados com precisão por TC, MRI e imagem fotoacústica [84, 85]. Nanopartículas direcionadas sintetizadas por Pan et al. pode realizar PTT abaixo de 0,2 W / cm ² NIR para induzir a apoptose de células tumorais destruindo o DNA nuclear da célula tumoral e inibindo o processo de reparo do DNA [86]. A Tabela 5 lista alguns exemplos recentes sobre NPs usados em PDT e PTT.

Ilustração diagramática de PDT e PTT mediados por NPs. a NPs promovem a geração de oxigênio reativo. b NPs aumentam os danos do tumor durante o PTT

Além disso, alguns estudos descobriram que o PTT mediado por nanopartículas pode reverter a multirresistência do tumor (MDR). Acredita-se que a superexpressão de transportadores de drogas, proteína 1 associada a multirresistência (MRP1) e p-glicoproteína (p-gp) causam MDR em vários tumores [95]. Por exemplo, nanopartículas disparadas por luz multifuncionais projetadas por Li et al. pode inibir a expressão de MRP1 no PTT, o que consequentemente reverte a resistência às drogas das células A549R [96]. Wang et al. relataram que tanto as nanopartículas de ouro quanto as nanopartículas à base de carbono podem superar a resistência DOX, promovendo a expressão do trímero do fator de choque térmico em PTT, inibindo assim a geração de p-gp [97, 98]. Além disso, o PTT mediado por nanopartículas também pode aumentar a eficácia da quimioterapia, destruindo a integridade das membranas das células tumorais [99].

PDT is a treatment that uses the selective retention of photosensitizing substances (PSs) in tumor tissue under the activation of specific wavelength excitation light and the presence of molecular oxygen to produce singlet oxygen and other reactive oxygen species, which leads to tumor cell apoptosis and necrosis [100]. However, traditional PS has poor tumor targeting, poor solubility, and instability, which is vulnerable to the internal environment [100]. Nanoparticle carriers modified by targeted molecules can not only improve the stability and biocompatibility of PS but also deliver PS to target cells, which improves the efficacy and reduces adverse effects [100]. Additionally, some common nanomaterials, like gold nanorods, have excellent PTT effects themselves. For example, Vankayala et al. found that the exposure of gold nanorods to near infra-red light (915 nm) were able to efficiently induce the generation of singlet oxygen [100].

In recent years, the role of up-conversion (UC) nanoparticles in PDT has attracted much attention. The NPs can convert long-wavelength light excitation into multiple short wavelengths, which enables the UC to replace the traditional ps-dependent short-wavelength excitation light with the near-infrared light with strong tissue penetration ability [101]. For example, Li et al. developed dual-band luminescent lanthanide nanoparticles as a PS carrier. This UC nanoparticles rely on the excitation light wavelength of 808 nm to achieve image-guided PDT without affecting imaging signals [102].

Since most photosensitive materials utilized in the phototherapy are metals, the biocompatibility of NPs designed for inorganic nanomaterials like metal ions still needs to be improved.

NPs-mediated phototherapy is now credited for not only the effectiveness against tumor but also the potential for spare internal space of nanoparticles since the therapy only utilizes the physical properties of NPs skeleton. Therefore, NPs are often multifunctioned by PDT and PTT. In the future, such NPs may be designed as dedicated NPs for tumor stem cells that are not sensitive to chemotherapy. Tumor stem cells are dormant for a long time and have a variety of drug-resistant molecules, so it is difficult to kill them by conventional treatments like chemotherapy, whereas the light therapy is more effective by killing the tumor stem cells physically. In the future, nanophysical therapy may be used with many other techniques, such as the multifunctional NPs for photothermal therapy after cryosurgery. Multifunctional NPs mediated therapy can give full play to its characteristics of low side effects, strong local lethality, and tumor stem cell killing. In addition, because nano-physiotherapy has a local killing effect and can effectively kill tumor stem cells, it may become a treatment method for small metastases.

Nanoparticles for Radiotherapy

Radiotherapy (RT) is a tumor treatment technique that kills local cells by ionizing radiation generated by rays and is currently an effective treatment for many primary and metastatic solid tumors [103]. Experiments prove that radiotherapy can effectively kill tumor stem cells [104].However, how to further improve the efficacy of radiotherapy is still a serious challenge. In recent years, nanoparticles in the field of radiotherapy have demonstrated strong radiosensitization capabilities, tumor-targeted delivery capabilities of radiosensitizing drugs, and imaging guidance enhancement capabilities [105]. At present, the most popular nanoparticles are made by high Z (atomic number) metal materials, which are featured by chemical inertness and strong radiation absorption capacity. They produce various reactions such as photoelectric effect and Compton effect after absorbing radiation, thereby releasing a variety of particles such as optoelectronics, Compton electrons, and Auger electrons. These electrons react with organic molecules or water in tumor cells to generate a large number of free radicals, leading to synergistic chemotherapy [106]. Common chemotherapy-sensitized NPs are currentlycategorized as precious metals, iron oxides, and semiconductors in terms of materials.

Precious metals NPs are made of high atomic number metal materials such as gold, silver, gadolinium, hafnium, platinum, bismuth, etc. [107]. Among them, gold nanoparticles have become the most popular NPs due to their good biocompatibility, chemical stability, and relatively strong photoelectric absorption coefficient [108]. In 2000, Herold et al. discovered the chemosensitizing ability of gold nanoparticles in kilovoltage X-rays. Nowadays, the specific mechanism of chemosensitization of gold nanoparticles is not yet clear, and the mainstream view believes that it depends on the photoelectric absorption capacity of high atomic number [109]. In addition to this, there are studies suggesting that the presence of gold nanoparticles improve the chemical sensitization of DNA to radiation, which increases the DNA damage induced by ionizing radiation (IR). At the same time, gold NPs can catalyze the mechanism of radiotherapy sensitization such as free radical production [105]. For instance, Liu found that AuNPs could significantly increase the production of hydroxyl radicals as well as the killing effect of x-rays and fast carbon ions on cells [110]. The hypothesis of the chemotherapy sensitization mechanism of other precious metals is similar to that of gold nanoparticles. Particularly, platinum NPs have an anti-tumor effect due to the inherent nature. Consequently, platinum NPs are expected to play the role of chemotherapy and radiotherapy simultaneously. However, the number of relevant research reports is insufficient, and the sensitizing effect of platinum NPs is also questionable. For example, Charest et al. reported that liposomal formulation of cisplatin was able to increase the uptake of platinum by tumor cells, and could enhance the killing of F98 glioma cells by γ-rays at the same time [111]. On the contrary, Jawaid et al. reported that platinum NPs would reduce the generation of reactive oxygen species (ROS) and the efficacy of radiotherapy during chemotherapy [112].

Iron oxide nanoparticles (IONs), especially the superparamagnetic magnet Fe₃ O ₄ , have shown great potential in image-guided tumor radiotherapy because they are capable of enhancing the dose of radiotherapy and MRI imaging, whereas its sensitization mechanism is not clear yet. Its sensitization mechanism is not yet clear. Some studies believe that iron oxide NPs mainly catalyze the generation of ROS through Fenton's reaction and Haber–Weiss reaction. Then the highly reactive ROS will kill tumors [112,113,115]. Other studies propose that the mechanism depends on the radiation sensitization and synergistic effects of magnetic nanoparticles. As Khoei reported, iron oxide NPs can improve the radiosensitization of prostate cancer cells in vitro [116]. Huang et al. pointed out that cross-linked dextran-coated IONs (CLIONs) could be internalized by HeLa cells and EMT-6 mouse breast cancer cells, which enhances radiation therapy [117]. Although the synergistic effect of iron oxide NPs is obvious, its biological safety still needs to be improved. Many studies have proved that the biocompatibility and chemical stability of iron oxide NPs are questionable, and it has certain toxicity [118].

Semiconductor NPs like silica NPs have also been found to have a synergistic effect on radiotherapy. Por exemplo, Zhang et al. used flow cytometry analysis and MTT experiments to find that mesoporous silica NPs can effectively enhance the radiotherapy of glioblastoma [119]. He et al. reported the mechanism of radioactive enhancement of silica NPs. He found that under X-ray irradiation, silica nanoparticles could produce fine hydroxyl radicals, which can effectively kill tumor cells [120].

At present, although many experiments have confirmed that NPs were able to sensitize radiotherapy, the specific mechanism of sensitization is still unclear, which hinders the development of new sensitized NPs. There are some doctrines like sensitizing chemotherapy that promotes free radical production. Nevertheless, there is a lack of a quantitative relationship among the amount of free radical production, radiation intensity, and physical data of nanoparticles. In addition, most sensitized NPs are made of high atomic number metals. These metals have many disadvantages in human body such as difficulty in self-metabolism and biodegrading. Meanwhile, long-term accumulation of the metals will produce toxicity, which limits the safe use of radiosensitized NPs. Moreover, compared with the radiotherapy sensitization NPs, fewer studies focused on NPs which can prevent the adverse reactions of radiotherapy and protect healthy tissues. The research on radiotherapy protective NPs is short in quantities.

In the future, searching for NPs material that can be metabolized by the kidney, biometabolized, biocompatible, stable in physicochemical properties, and inherently less toxic, or looking for surface modification that can help the body metabolize NPs may become a research direction for sensitized NPs. Moreover, although there have been many NPs studies on multi-function, namely simultaneous sensitization of radiotherapy and chemotherapy, there are still many potentials in this field, which are worthy of focus in the future. The development of protective NPs that can protect normal tissues around radiotherapy and alleviate poor defense against radiotherapy may also become a research direction.

Conclusão

The poor curative effect, inefficient targeting ability, various side effects, and potential biological risk are some of the unfavorable attributes of conventional cancer therapy and diagnosis. In recent years, advanced nanotechnology and molecular cell biology have promoted the applications of NPs in cancer field. Not only metal NPs, but also many lipid, nucleic acid and silicon NPs showed evident outperformance in cancer diagnosis and treatment.. Moreover, new generation of NPs is no longer limited to solo but multiple functions. For example, gold-coated poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) NPs equipped with PD-1 blockers which were designed by Luo et al. can not only target drug delivery but also mediate PTT therapy [121]. (Pd @ Au) / Fe3O4 Spirulina NPs with doxorubicin created by Wang et al. demonstrated the functions of photothermal therapy, delivery of chemotherapy drugs, and magnetic field control in cell experiments [122]. Multifunctional nanoparticles will become the trend of future research.

At present, we find that most of the nanoparticles only stay in vivo and in vitro stage. According to this review, we think the following reasons hinder the clinical application of NPs.

(i)
Lack of injection routes and methods

Most NPs are injected into body via puncture or intravenous injection. Therefore, the blood flow will take away NPs, making NPs difficult to stay in the target area for a long time, which leads to just few NPs that can be uptaked by tumor cells. Low-concentration drugs cannot produce the expected therapeutic effect, and low-concentration NPs also affect the physical killing effects of PDT, PTT, cryosurgery, and radiotherapy. In our opinion, magnetic NPs platform may be a solution. There have been many in vitro and in vivo experiments that have proved the feasibility of using the three-dimensional magnetic field to control the movement of NPs against blood flow [122,123,125]. However, how to solve the interference of the human body to the magnetic field, how to solve the impact of blood cells colliding with NPs, and how to control a large number of NPs in a group are still in discovery.

(ii)
Difficulty in localization of NPs in vivo

Compared with the human body, the size of NPs is too tiny. Even if NPs are loaded with fluorescent proteins, it is still difficult for conventional imaging equipment (CT, X-ray, MRI) to locate the NPs in the human body in real time. To deal with this challenge, photoacoustic computed tomography (PACT) may be a solution. Photoacoustic computed tomography (PACT) has attained high spatiotemporal resolution (125-μm in-plane resolution and 50-μs frame⁻¹ data acquisition), deep penetration (48-mm tissue penetration in vivo), and anatomical and molecular contrasts [126]. Because of excellent performance, PACT has great potential in NPs localization imaging in vivo. The PACT-guided microrobotic system designed by Wu et al. has achieved controlled propulsion and prolonged cargo retention in vivo of NPs with a diameter of 50 μm [127]. Although the current resolution and deep penetration of PACT are still insufficient, it is superior to conventional imaging equipment (CT, X-ray, MRI) in terms of NPs imaging positioning.

(iii)
Difficulty of degrading in the human body

Although NPs are made of high biosafety materials, there is still a risk of damages to liver, kidney, and other organs if they stay in the body for a long time and cannot be degraded or excreted The use of materials that will be disintegrated after near-infrared light irradiation to fabricate NPs may be a solution to this problem. Recently, more and more NPs have been produced by these materials. Such NPs mediate PTT while loading drugs, meanwhile, the substances produced by the disintegration of NPs can be rapidly metabolized by the human body. In addition, the use of more biocompatible and degradable materials for nanoparticle preparation is also a solution. For example, the surface of chitosan is positively charged and can be broken down by the colonic flora, which facilitates interaction with specific tissues and can be metabolized by the body. The biocompatibility and degradability of chitosan has been proven to be non-toxic at appropriate drug concentrations [128].

(iv)
Difficulty in avoiding mononuclear phagocytic system (MPS)

In biofluids, NPs will adsorb proteins to form a corona layer referred to as “protein corona” in a broader sense giving biological identity to NPs and alters their biological characters, which will attract MPS especially macrophages to uptake NPs [129]. In order to avoid being uptaken by MPS, various polymer coatings such as forpolyether, polybetaine (PB) and polyolhave were investigated to cover NPs. For example, polyglycerol-grafting NPs are able to evade macrophage uptake by reducing protein adsorption [130]. In addition, there are two types of tumor-associated macrophages (TAM), M1 and M2. M1 macrophages inhibit tumor growth while M2 macrophages promote tumor growth. Therefore, no longer avoiding macrophages, but designing NPs targeted by macrophages, by regulating the function of macrophages, and even using macrophages as new drug carriers to exert anti-tumor effects may become a novel solution. At present, common design strategies for such NPs include inhibiting macrophage recruitment, depleting TAM, reprogramming TAMs, and blocking CD47-SIRPα pathway [131]. Among them, following the design concept of reprogramming or blocking CD47-SIRPα pathway, NPs that repolarize M2 macrophages to M1 type have made a breakthrough in vivo experiments [132].

Considering the above difficulties and referencing to advanced researches, we come up with a new possible design of NPs. The NPs skeleton is made of pyrolytic material (spirulina, exosomes, et al.). Then, photothermal materials (Au, Pd, etc.) are deposited on the NPs skeleton through electroless plating. After that the superparamagnetic iron oxide will be loaded on the surface of NPs through the sol–gel method. Then, suitable polymers (polybetaine, polyglycerol, etc.) will coat the NPs. Finally, drug (like doxorubicin) will be loaded on the NPs. Afterwards, under the guidance of PACT, NPs will be injected into the upstream of tumor supplying blood vessel, and the tumor will be irradiated with NIR. At the same time, three-dimensional magnetic field control is given to maximize the accumulation of NPs at the tumor site. Through this design, a large number of NPs will accumulate at the tumor site to ensure the drug concentration and PTT effect. At the same time, most NPs will be decomposed at the tumor site, and only a small number of NPs will circulate in the body.

Nowadays, anti-tumor therapy with NPs as the main body is still in the exploratory stage, and related technologies and equipments need to be invented, so it is unlikely to be clinically used in the short term. However, NPs can change part of the function or structure of many actual technologies. The upgrade of actual technologies is expected to be applied in clinic quickly, which contributes to upgrading the diagnosis and treatment of tumors in consequence. For example, NPs can help to develop electrochemical devices based on the interaction between ions and conductive polymers, such as organic electrochemical transistors (OFETs), electrolyte gated field-effect transistors (FETs), fin field-effect transistor (FinFETs), tunneling field-effect transistors (TFETs), electrochemical lab-on-chips (LOCs) [133]. These electrochemical devices are widely used in various tumor testing and diagnostic equipment. The use of NPs can help improve the accuracy of the equipment and reduce the detecting time. Many studies indicate that medical equipment using electronic components upgraded by NPs have been applied clinically [133,134,136].

Based on the evidence cited above, future research of NPs may not only focus on NPs themselves but also consider a feasible administration and efficacy assessing platform. In addition, the platform needs to be able to monitor immunotoxicity, the long-term toxicity, and neurotoxicity of NPs. As nanotechnology develops, if these problems were solved, NPs would be an ideal approach to upgrade cancer therapy and diagnosis.

Disponibilidade de dados e materiais

Todos os dados gerados ou analisados durante este estudo estão incluídos neste artigo publicado.

Abreviações

NPs:: Nanopartículas
PDT:: Photodynamics therapy
PTT:: Terapia fototérmica
SPR:: Plasmon resonance effect
Au NRs:: Nanobastões de ouro
SI-ATRP:: Surface-initiated atom transfer radical polymerization
NIPAAM:: N-isopropylacrylamide
US:: Ultrassom
MSNs:: Mesoporous silica nanoparticles
USMO:: Ultrasmall manganese oxide
GEM:: Gemcitabine
OINPs:: Oxygen/indocyanine green-loaded lipid nanoparticles
PA:: Photoacoustic
MPI:: Magnetic particle imaging
MRI:: Magnetic resonance imaging
SPIO:: Superparamagnetic iron oxide
USPIO:: Ultra-small SPIO
OCT:: Optical coherence tomography
MMOCT:: Magnetomotive optical coherence tomography
mAb:: Monoclonal antibody
DOX:: Doxorrubicina
5-FU:: 5-fluorouracil
FA:: Ácido fólico
PTX:: Paclitaxel
ROS:: Espécies que reagem ao oxigênio
EPR:: Permeabilidade aprimorada e efeito de retenção
EGFR:: Epidermal growth factor receptor
BHC:: Berberine hydrochloride
AFP-1:: Antifreeze protein
PCMs:: Phase change materials
3DPCT:: 3D printed coplanar template
RCDs:: Amino-rich red emissive carbon dots
COF:: Covalent organic framework
ICG:: Indocyanine green
HSA:: Serum albumin
MDR:: Resistência a múltiplas drogas
MRP1:: Multidrug resistance-associated protein 1
p-gp:: Glicoproteína P
PSs:: Photosensitizing substances
UC:: Up-conversion
RT:: Radioterapia
PLGA:: Poly(lactic-co-glycolic acid)
PACT:: Photoacoustic computed tomography
MPS:: Mononuclear phagocytic system
PB:: Polybetaine
TAM:: Tumor-associated macrophages
OFETs:: Organic electrochemical transistors
FETs:: Electrolyte gated field-effect transistors
FinFETs:: Fin field-effect transistor
TFETs:: Tunnelling field-effect transistors
LOCs:: Electrochemical lab-on-chips

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Nanomateriais

Materiais Poliméricos

biológico

Corante

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