Usando nanopartículas carregadas de Omniscan como um agente de contraste de ressonância magnética direcionado a tumor em carcinoma de células escamosas oral por estratégia de estímulos de gelatinase

Resumo

Neste estudo, o agente de contraste de ressonância magnética direcionado ao tumor foi preparado com nanopartículas de estímulos de gelatinase (NPs) e Omniscan (Omn) pelo método de dupla emulsão. O tamanho, distribuição, morfologia, estabilidade, carga de droga e eficiência de encapsulação de Omn-NPs foram caracterizados. As alterações morfológicas macroscópicas e microscópicas dos NPs em resposta às gelatinases (colagenases IV) foram observadas. A ressonância magnética usando Omn-NPs como agente de contraste foi avaliada em modelos de carcinoma de células escamosas oral com Omn como controle. Encontramos evidências claras de que os Omn-NPs foram transformados por gelatinases e o sinal da sequência de ressonância magnética ponderada em T1 mostrou que a proporção tumor-fundo foi significativamente maior em Omn-NPs do que em Omn. O ponto máximo de tempo após a injeção foi muito mais tarde para Omn-NPs do que para Omn. Este estudo demonstra que Omn-NPs são uma grande promessa como agente de contraste de MRI com especificidade aprimorada e tempo de circulação prolongado com base em uma estratégia relativamente simples e universal.

Introdução

O carcinoma epidermóide oral (OSCC) é o tumor maligno mais comum na região oral e maxilofacial; devido à localização especial do CEC, o tratamento cirúrgico afeta inevitavelmente as funções e a estética da região orofacial. O diagnóstico precoce e preciso do CEC permite um tratamento cirúrgico mais individualizado e adequado e, portanto, resultando em menor morbidade após o tratamento e melhor prognóstico do paciente. O diagnóstico e estadiamento corretos, que afetam o planejamento do tratamento da doença, requerem o uso de técnicas de imagem [1].

A ressonância magnética é uma modalidade de imagem não invasiva sem radiação ionizante. Pode ser utilizado para fornecer imagens tridimensionais e de alta resolução de tecidos moles. A ressonância magnética multiparamétrica foi testada em ensaios clínicos e provou ser útil na localização de tumores [2]. Embora vários compostos tenham sido avaliados como agentes de contraste de MRI, os complexos de gadolínio (Gd) continuam a ser os mais amplamente usados e representam essencialmente todos os agentes aplicados na clínica atualmente [3]. No entanto, os agentes de contraste de MRI baseados em Gd existentes não são específicos do tumor e não são capazes de fornecer detecção e caracterização precisas do tumor. Devido ao pequeno tamanho, a maioria desses agentes pode ser distribuída nos espaços intravascular e intersticial e rapidamente liberada por filtração renal [3]. Para melhorar a especificidade nos tecidos tumorais e prolongar o tempo de circulação no fluxo sanguíneo do agente de contraste de ressonância magnética, os pesquisadores tentaram projetar e sintetizar novos agentes de contraste de ressonância magnética variáveis [4,5,6,7,8].

No passado recente, muitas nanopartículas relacionadas com metoxi-poli (etilenoglicol) (mPEG) e / ou policaprolactona (PCL) (NPs) foram projetadas e estudadas [9,10,11]. Esses NPs foram usados para administrar drogas, ajudaram na solubilidade da droga, melhoraram o processo terapêutico ao estender o tempo de circulação e aumentar a absorção em tumores, por meio do efeito de maior permeabilidade e retenção. mPEG e PCL são copolímeros aprovados pela Food and Drug Administration dos EUA que apresentam imunogenicidade, antigenicidade e toxicidade muito baixas, e são amplamente estudados para aplicações médicas [12]. Sabe-se que a biocompatibilidade e a biodegradabilidade são propriedades importantes quando NPs são usados na área de engenharia médica, ambiental e química [13, 14]. Em nosso trabalho anterior, desenvolvemos um sistema de entrega de drogas com estímulos de gelatinase baseado no mPEG e PCL com peptídeo clivável por gelatinases específico para tumor inserido entre mPEG e PCL [12]. Drogas terapêuticas como docetaxel, miR-200c foram carregadas nesta nanopartícula. Os estudos in vitro e in vivo mostraram que os medicamentos podem ser administrados especificamente nos tecidos tumorais [15]. Nossos NPs são baseados em uma estratégia direcionada ao tumor relativamente simples. O efeito de maior permeabilidade e retenção (EPR) pode acumular as nanopartículas nos tecidos tumorais. Gelatinases (matriz metaloproteases-2/9 MMP2 / 9, colagenases IV), que são amplamente expressas em tumores, separariam os NPs e liberariam as drogas carregadas. Ao contrário da estratégia de direcionamento ativo, nossos NPs têm o potencial de carregar drogas terapêuticas e diagnósticas variáveis, que seriam mais simples e universais.

Neste estudo, carregamos o mesmo tipo de NPs com Omn, um agente de contraste de IRM amplamente usado [16], para atingir o objetivo de estabelecer um agente de contraste de IRM biocompatível e biodegradável direcionado a tumores. A eficácia de Omn-NPs como agente de contraste de IRM foi avaliada no modelo de xenoenxerto de carcinoma de células escamosas oral humano com Omn sozinho como controle.

Materiais e métodos

Materiais

O metoxi-polietilenoglicol-NHS (mPEG-NHS, Mn 5000) foi adquirido a Beijing Jiankai Technology Co (Beijing, China). O peptídeo clivável pela gelatinase (sequência:H2N-PVGLIG-COOH) foi sintetizado por Shanghai HD Biosciences Co (Shanghai, China). Omniscan (injeção de gadodiamida) foi adquirido da GE Healthcare (Irlanda). As colagenases IV foram adquiridas à Sigma (EUA).

Síntese de NPs de estímulos com gelatinases carregadas com Omn

Copolímero clivável por gelatinases mPEG-Pep-PCL e mPEG-PCL sem peptídeo foram sintetizados por copolimerização de abertura de anel como o mesmo em nosso trabalho anterior [17]. Os Omn-NPs foram formulados pela técnica de evaporação de solvente em emulsão dupla. Resumidamente, 10 mg de copolímero mPEG-Pep-PCL foram dissolvidos em 1 mL de diclorometano (DCM). Em seguida, 0,1 mL, 0,2 mL e 0,3 mL de Omn foram adicionados, respectivamente. Esta mistura foi emulsionada em 3 mL de solução aquosa de álcool polivinílico (PVA) a 3% (p / v) por sonicação (XL2000, Misonix, Farmingdale, NY, EUA) por 60 s para obter uma emulsão de óleo / água (o / a) . Esta emulsão foi então emulsionada em 5 mL de solução aquosa contendo 0,5% (p / v) por sonicação PVA por 60 s. A emulsão a / o / a formada foi agitada suavemente à temperatura ambiente em uma capela de exaustão até o solvente orgânico ter evaporado. A solução resultante foi filtrada para remover drogas não incorporadas. Os NPs em branco foram preparados da mesma maneira descrita, sem adição de Omn. NPs de mPEG-PCL carregados com Omn (Con-Omn-NPs) foram sintetizados com 10 mg de copolímero de mPEG-PCL e 0,2 mL de Omn seguiram as mesmas etapas.

Medição de tamanho de partícula e exame de morfologia de NPs

Os tamanhos de partícula e estabilidade de Omn-NPs e branco-NPs foram medidos por espalhamento dinâmico de luz (DLS) (Brookhaven Instruments Corporation, EUA). Omn-NPs e blank-NPs foram mantidos à temperatura ambiente. Os tamanhos das partículas foram determinados por DLS a cada 2 dias para avaliar a estabilidade dos Omn-NPs (totalmente por 6 dias). Os valores foram a média de medições em triplicado para uma única amostra. O exame morfológico de Omn-NPs e blank-NPs foi conduzido usando um microscópio eletrônico de transmissão (TEM) (JEM-100S, JEOL, Japão). Uma gota de suspensão de NPs devidamente diluída foi colocada em uma grade de cobre coberta com membrana de nitrocelulose e seca ao ar em temperatura ambiente. A amostra foi negativamente tingida com solução de fosfotúngstico de sódio 1% (p / v) antes da observação.

Conteúdo de carregamento de drogas e eficiência de encapsulamento

O conteúdo de carga de droga e a eficiência de encapsulação de Omn-NPs foram analisados calculando a concentração de íon gadolínio. Um mililitro de Omn-NPs foi dividido por ácido nítrico concentrado e, em seguida, a mistura foi diluída por ácido nítrico diluído. A amostra foi testada por espectrometria de emissão atômica com plasma indutivamente acoplado (ICP-AES, Optima 5300DV, PerkinElmer, EUA).
$$ \ mathrm {Droga} \ \ mathrm {carregando} \ \ mathrm {content} \% =\ frac {\ mathrm {Wight} \ \ mathrm {of} \ \ mathrm {the} \ \ mathrm {drug} \ \ mathrm {in} \ \ mathrm {nanoparticais}} {\ mathrm {Peso} \ \ mathrm {de} \ mathrm {o} \ \ mathrm {nanoparticais}} $$$$ \ mathrm {Encapsulamento} \ \ mathrm {eficiência } \% =\ frac {\ mathrm {Peso} \ \ mathrm {de} \ \ mathrm {o} \ \ mathrm {droga} \ \ mathrm {in} \ \ mathrm {nanoparticais}} {\ mathrm {Peso} \ \ mathrm {of} \ \ mathrm {the} \ \ mathrm {feed} \ \ mathrm {drug}} $$

Alterações macroscópicas e alterações morfológicas microscópicas de NPs em resposta à colagenase

NPs de mPEG-PCL carregados com Omn (Con-Omn-NPs) e NPs de mPEG-Pep-PCL (Omn-NPs) foram incubados com solução de Hank contendo colagenase IV (0,34 mg / mL) a 37 ° C por 24 h. Mudanças na transparência da solução foram observadas a olho nu.

A avaliação da morfologia microscópica de Con-Omn-NPs e Omn-NPs (incubados com ou sem colagenase) foi conduzida usando um TEM. Para TEM, uma gota de suspensão de NPs foi colocada em uma grade de cobre coberta com uma membrana de nitrocelulose e seca ao ar antes da observação.

Em V itro C ellular U ptake

Linhas de carcinoma de células escamosas oral humano (HSC3) foram gentilmente cedidas pelo Nono Hospital de Xangai. As células tumorais foram semeadas em uma placa de 24 poços a uma densidade de 5 × 10 ⁵ células por poço e cultivadas por 24 h. Em seguida, NPs de mPEG-Pep-PCL carregados com cumarina-6 (12,5 μg / mL calculados por cumarina-6) foram adicionados ao meio de cultura e incubados por 0,5 e 1 h a 37 ° C. O meio de cultura foi sugado e lavado três vezes com PBS. As células foram imobilizadas por 20 min com etanol absoluto (1 mL por poço), depois lavadas três vezes por PBS. As células foram observadas por citoquímica imunofluorescente e microscópio confocal de varredura a laser (LSM710, Carl Zeiss MicroImaging GmbH, Berlin, Germany). O comprimento de onda de excitação e emissão foi de 460 nm para a cumarina-6.

Animais

Todos os experimentos com animais foram realizados em total conformidade com as diretrizes do Guia para o Cuidado e Uso de Animais de Laboratório publicado pelos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA (publicação NIH nº 85-23, revisada em 1985) e foi aprovado pelo Conselho de Revisão de Ética para Animal Studies of Nanjing Stomatological Hospital, Medical School of Nanjing University. Camundongos BALB / c (5-6 semanas, 18-22 g) foram adquiridos do Model Animal Research Center da Nanjing University. A saúde animal, incluindo peso corporal e condições da pele, foi monitorada duas vezes por semana. Ulceração, redução da mobilidade dos animais e perda de peso, não foi observada durante o experimento.

Estabelecimento do modelo OSCC

As células tumorais foram cultivadas em meio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) com 10% de soro fetal bovino (FBS), 100 U / mL de penicilina e 100 mg / mL de estreptomicina a 37 ° C em uma atmosfera umidificada contendo 5% de CO ₂ e 95% de ar. Para estabelecer um modelo de xenoenxerto de OSCC humano, as células humanas OSCC HSC3 (1 × 10 ⁶ células em 50 μL de solução salina de tampão de fosfato (PBS)) foram inoculadas por via subcutânea na axila direita de camundongos nus (3 camundongos por grupo). Medimos a dimensão do tumor a cada dois dias por um calibrador. Quando o diâmetro do tumor era de aproximadamente 0,4-0,5 cm, os camundongos estavam prontos para experimentos de imagem por RM in vivo.

Estudo de ressonância magnética in vivo com Omn-NPs e Omn como agente de contraste

Para estudo in vivo, dividimos os camundongos em dois grupos (A e B). Os camundongos do grupo A foram injetados com Omn-NPs através da veia da cauda, enquanto os camundongos do grupo B foram injetados com a mesma concentração de Omn que os NPs carregados. Ambos os grupos foram digitalizados usando scanner de ressonância magnética Bruker Biospin 7.0 T (Bruker BioSpin, Ettlingen, Alemanha). Os parâmetros foram definidos da seguinte forma:campo de visão (FOV), 3,5 × 2,5 cm; espessura do corte, 0,8 mm; TR, 745,2 ms; TE, 7,5 ms. As fatias axiais de camundongo foram adquiridas usando sequência spin eco ponderada em T1. As imagens foram obtidas antes e em diferentes momentos após a administração intravenosa de dois agentes de contraste.

Expressão de MMP2 / 9 em tecidos normais e tumorais

Após exame de ressonância magnética in vivo, os tecidos tumorais, coração, fígado, baço, pulmão, rim e tecidos musculares do modelo de camundongos OSCC foram selecionados para coloração imunohistoquímica (IHC) para MMP2 e MMP9. Todos os tecidos foram dissecados e fixados em formalina tamponada neutra a 10%, rotineiramente processados em parafina e seccionados com espessura de 5 µm. O exame de IHC para a expressão semiquantitativa (-, + e ++) de MMP2 / 9 foi conduzido usando microscopia óptica.

Análise estatística

A análise estatística foi realizada usando o t de Student teste. Os dados foram listados como média ± DP e um valor de p <0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

Resultados e discussão

Caracterização de nanopartículas de mPEG-Pep-PCL

O ¹ H NMR (CDCl ₃ ) espectros de copolímeros de mPEG-Pep-PCL confirmaram que o peptídeo foi conjugado com sucesso com mPEG e os conjugados de mPEG-Pep foram conjugados com PCL com sucesso (Fig. 1a). A razão molar de bloco hidrofílico para bloco hidrofóbico (mPEG / PCL) no copolímero mPEG-Pep-PCL foi de cerca de 0,95 com base na razão integral de -CH2-O- (4,04 ppm) no segmento PCL para -CH2-CH2-O ( 3,65 ppm) no segmento mPEG de ¹ Medição de H NMR.

Tamanhos de partícula e estabilidade de NPs

Os tamanhos de partícula e índice de polidispersidade (PDI) foram determinados por DLS (Fig. 1b). Não foram encontradas diferenças significativas nos tamanhos de partículas entre os três Omn-NPs ( p > 0,05), enquanto diferenças significativas foram encontradas entre Omn-NPs e em branco-NPs ( p <0,05). Para o PDI, nenhuma diferença significativa foi encontrada entre esses Omn-NPs ( p > 0,05), mas houve diferenças significativas entre Omn-NPs e em branco-NPs ( p <0,05).

Para a estabilidade de Omn-NPs, nenhuma precipitação e mudança óbvia nos tamanhos foram observados em todos os três Omn-NPs (Fig. 1c), o que indicou que Omn-NPs eram estáveis.

Estudos morfológicos de NPs

As micrografias TEM de branco-NPs e Omn-NPs são apresentadas na Fig. 1d. A forma oblata também pode ser observada em ambos os NPs em branco e Omn-NPs e os Omn-NPs eram muito menores do que os NPs em branco devido aos seus tamanhos diferentes. Além disso, o Omn nos NPs pode ser claramente distinguido, que apareceu como uma partícula escura nos NPs. Este particulado Omn pode ser observado dispersamente dentro dos NPs.

Conteúdo de carregamento de drogas e eficiência de encapsulamento

O conteúdo de carga de droga e a eficiência de encapsulação dos três Omn-NPs são mostrados na Tabela 1. O resultado mostrou que 0,3 mL de Omn teve a carga de droga mais alta, mas a eficiência de encapsulação foi bastante baixa, e 0,1 mL de Omn teve a maior eficiência de encapsulação e relativamente próximo carga de droga com 0,2 mL e 0,3 mL de Omn. Considerando a carga de droga e a eficiência de encapsulação, 0,1 mL de Omn-NPs foram usados no estudo final de ressonância magnética in vivo. A baixa eficiência de encapsulamento também indicou que, no sistema de reação, o Omn que adicionamos foi suficiente para NPs.

Alterações morfológicas macroscópicas e microscópicas de Omn-NPs e Con-Omn-NPs em resposta à colagenase IV

Para verificar a clivagem de NPs em resposta à gelatinase (colagenase IV), foram avaliadas as alterações morfológicas macroscópicas e microscópicas de Omn-NPs e Con-Omn-NPs após incubação com solução de Hank contendo 2 mg / mL de colagenase IV. A1 e B1 mostraram as soluções transparentes de Con-Omn-NPs antes e após a incubação com colagenase IV, e A2 e B2 não mostraram nenhuma alteração foi encontrada para a morfologia microscópica de Con-Omn-NPs usando TEM antes e após a incubação. C1 e D1 mostraram as soluções de Omn-NPs antes e depois da incubação com colagenase IV. D1 mostrou que o líquido turvou conforme ocorreu a precipitação nas soluções de Omn-NP após 24 h. D2 mostrou as imagens TEM de Omn-NPs em resposta às colagenases IV, as estruturas de NPs foram quebradas (Fig. 2). Esse resultado indicou que nossos NPs eram estímulos de gelatinase:a clivagem do peptídeo quebraria os NPs e as drogas carregadas seriam liberadas. E a característica de clivar o peptídeo para liberar as drogas carregadas também foi demonstrada por meio da liberação da droga e em nossa pesquisa anterior [12, 18].

Estudos de captação celular in vitro

A captação celular de NPs carregados com cumarina-6 é mostrada na Fig. 3. A fluorescência verde da cumarina-6 foi mostrada no citoplasma das células HSC3, sugerindo que a cumarina-6 entrou no citosol junto com NPs. Como a cumarina-6 foi originalmente aprisionada nos NPs, o que indicava que nossos NPs poderiam efetivamente penetrar as barreiras da membrana celular e se distribuir no citoplasma celular por meio de endocitose.

Imagens de RM In Vivo com Omn-NPs e Omn como agentes de contraste

As imagens foram adquiridas antes de Omn-NPs e Omn administrados por via intravenosa na dose de 0,025 mmol / kg (Gd ³⁺ ) de 2 grupos. As imagens pós-contraste foram então obtidas em 5 min, 15 min, 30 min, 60 min, 90 min, 120 min, 150 min e 180 min após a injeção (Fig. 4a). O sinal de fundo do tumor (TBR ) razão foi calculada e usada como um indicador quantificável para avaliação usando Omn-Nps em comparação com Omn. Os resultados mostraram que a TBR máxima para Omn-NPs foi de 2,23 ± 0,10 e 1,48 ± 0,01 para Omn, o tempo para atingir o pico foi de 30 min para Omn-NPs e 5 min para Omn, e o tempo de duração de aumento de sinal foi de 180 min para Omn- NPs e 30 min para Omn (Fig. 4b). Houve uma diferença significativa para TBR máximo e tempo de retenção entre os dois grupos ( p <0,05). Embora nossos Omn-NPs tivessem carga de droga relativamente baixa, imagens de RM in vivo aprimoradas superiores foram demonstradas em comparação com Omn sozinho. Isso também provou que nossos Omn-NPs eram estímulos à gelatinase e específicos para tumores.

Apesar de técnicas de imagem recentemente avançadas, como tomografia computadorizada por emissão de fóton único [19], tomografia por emissão de pósitrons (PET) [20] e imagem óptica [21] terem sido usadas no diagnóstico de OSCC, a ressonância magnética ainda é a mais amplamente usada e confiável ferramentas para estadiamento de tumores de cabeça e pescoço de acordo com o sistema de estadiamento de câncer TNM [1] e quelatos de gadolínio ainda são os agentes de contraste de IRM mais amplamente usados [22].

Para atingir o objetivo de direcionar o tumor especificamente para o agente de contraste de MRI, estratégias de direcionamento ativa e passiva têm sido utilizadas [2, 23, 24]. O direcionamento ativo [12] tornou-se uma grande área de foco no diagnóstico do câncer. Ligantes de direcionamento, como aptâmero [25], peptídeo [8], anticorpo [6] e folato [26], são conjugados a complexos Gd multiméricos macromoleculares e supramoleculares para ligação a receptores específicos superexpressos por células tumorais ou vasculaturas. No entanto, as propriedades de biocompatibilidade e biodegradabilidade dessas macromoleculares e supramoleculares não são claras, e sua não biodegradabilidade dificulta a aplicação clínica. No entanto, nossos Omn-NPs consistem em PEG, PCL, peptídeo de clivagem de gelatinase e Omn. O PEG e o PCL têm excelentes propriedades de biocompatibilidade e biodegradabilidade, e Omn é um agente de contraste de ressonância magnética amplamente utilizado clinicamente; portanto, espera-se que nossos Omn-NPs tenham excelente biossegurança.

A modificação do polímero com mPEG hidrofílico poderia prolongar a circulação sanguínea e aumentar o acúmulo de NPs nos tumores. A PEGuilação pode reduzir a aderência às proteínas séricas e criar uma superfície furtiva para prolongar o tempo de circulação, evitando a captação pelos sistemas reticuloendoteliais [12, 17]. A concentração dos fármacos encapsulados aumentou especificamente nos locais do tumor e observou-se neste estudo um tempo de duração de realce prolongado significativo. Portanto, o momento do ponto de pico da TBR foi muito mais tarde e o período de latência da imagem foi muito mais longo no grupo Omn-NPs do que no grupo Omn.

Além disso, a especificidade melhorada e o tempo de duração do realce prolongado irão minimizar a dose injetada de íons de gadolínio e, assim, reduzir o risco de fibrose sistêmica nefrogênica, uma preocupação no projeto de agentes de contraste à base de gadolínio [27, 28].

Coloração IHC para MMP2 e MMP9

Os resultados da coloração IHC para MMP2 e MMP9 de tecidos normais de órgãos e tecidos tumorais são mostrados na Fig. 5. Os resultados mostraram que os níveis de expressão de MMP2 e MMP9 em tecidos tumorais eram (++), enquanto na maioria dos tecidos normais eram ( - ) Nos tecidos tumorais, o plasma celular e a matriz extracelular estavam visivelmente manchados de marrom, indicando níveis mais elevados de expressão de MMP2 / 9.

A família da metaloproteinase de matriz (MMP) desempenha um papel fundamental na invasão e metástase do câncer, MMP2 / 9, que também são conhecidas como colagenases IV e gelatinases A / B, foram relatadas como as MMPs relacionadas ao câncer mais importantes. Estudos revelaram uma correlação entre a expressão de gelatinases e resultados ruins de muitos tumores, incluindo OSCC [29, 30]. A alta expressão de MMP2 / 9 também foi observada em nosso estudo. Devido às MMPs são, sem dúvida, importantes alvos anticancerígenos, pois a sua expressão generalizada e estreita relação com os cancros. Portanto, nossos Omn-NPs podem ser usados em quase todos os tumores. Sua simplicidade e universalidade têm bom potencial de aplicação clínica.

Conclusões

Neste estudo, nós projetamos e sintetizamos um novo sistema de administração de agente de contraste de ressonância magnética direcionado a tumor para compensar os defeitos dos agentes de contraste usados atualmente na clínica. A maior proporção tumor-fundo de T1 de MRI e tempo de circulação sanguínea prolongado foram encontrados para Omn-NPs do que para Omn no modelo de camundongos OSCC. Este estudo demonstra que Omn-NPs são promissores como agente de contraste de ressonância magnética específico do tumor para melhorar a especificidade e prolongar o tempo de circulação nos tecidos tumorais. Considerando as excelentes propriedades de biocompatibilidade e biodegradabilidade de PEG e PCL, e Omn é um agente de contraste de IRM amplamente utilizado, este sistema de administração de agente de contraste de IRM direcionado para tumor tem um bom potencial de aplicação clínica. Além disso, serão feitos esforços adicionais para aumentar o conteúdo de carga de droga e a eficiência de encapsulamento de Omn em nossos NPs para uma melhor sensibilidade.

Disponibilidade de dados e materiais

Os dados que suportam as conclusões deste estudo estão disponíveis junto do autor para correspondência, mediante pedido.

Abreviações

NPs:: Nanopartículas
Omn:: Omniscan
OSCC:: Carcinoma de células escamosas oral
MMP:: Metaloproteinase de matriz
Gd:: Gadolínio
mPEG:: Metoxi-poli (etilenoglicol)
PCL:: Poli (ε-caprolactona)
Pep:: Peptide
Omn-NPs:: NPs de mPEG-Pep-PCL carregados com Omniscan
Con-Omn-NPs:: NPs mPEG-PCL carregados com Omniscan
MRI:: Imagem de ressonância magnética
EPR:: Permeabilidade e retenção aprimoradas
DCM:: Diclorometano
PVA:: Álcool polivinílico
DLS:: Espalhamento de luz dinâmico
PDI:: Índice de polidispersidade
TEM:: Microscopia eletrônica de transmissão
ICP-AES:: Espectrometria de emissão atômica com plasma indutivamente acoplada
DMEM:: Meio Eagle modificado por Dulbecco
FBS:: Soro fetal bovino
IHC:: Imunohistoquímica
PBS:: Solução salina tampão de fosfato

Estratégia de Otimização da Carga de Absorção Separada 4H-SiC e Estrutura de Fotodiodo de Avalanche de Multiplicação para Eficiência de Detecção de Ultravioleta Alta Oxidação catalítica sem solvente de álcool benzílico sobre bimetal de Au-Pd depositado em TiO2:comparação de rutilo, broquita e anatase

Nanomateriais

Materiais Poliméricos

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