Nanotecnologia:do Sistema de Imagem In Vivo à Entrega Controlada de Medicamentos

Resumo

Ciência e tecnologia sempre foram os pontos vitais da luta humana, utilizados exclusivamente para o desenvolvimento de novas ferramentas e produtos, variando de micro a nanocomposição. A nanotecnologia ganhou atenção significativa devido às suas extensas aplicações em biomedicina, particularmente relacionadas à bioimagem e distribuição de medicamentos. Vários nanodispositivos e nanomateriais foram desenvolvidos para o diagnóstico e tratamento de diferentes doenças. Aqui, descrevemos dois aspectos principais da nanomedicina, ou seja, imagem in vivo e entrega de drogas, destacando os avanços recentes e explorações futuras. Avanços tremendos nas ferramentas de nanotecnologia para a imagem, particularmente das células cancerosas, foram observados recentemente. As nanopartículas oferecem um meio adequado para realizar modificações no nível molecular, incluindo a imagem específica do local e o direcionamento. A invenção de radionuclídeos, pontos quânticos, nanopartículas magnéticas e nanotubos de carbono e o uso de nanopartículas de ouro em biossensores revolucionaram o campo da imagem, resultando em fácil compreensão da fisiopatologia da doença, capacidade aprimorada de diagnóstico e aplicação terapêutica aprimorada. Essa alta especificidade e seletividade da nanomedicina é importante e, portanto, os avanços recentes neste campo precisam ser entendidos para um hoje melhor e um futuro mais próspero.

Revisão

Introdução

Na verdade, a nanotecnologia está progredindo em todos os campos imperativos da engenharia e da ciência, e os cientistas estão revolucionando todas as indústrias e vidas humanas projetando coisas capazes de funcionar no menor comprimento de escala, átomo por átomo [1]. A nanotecnologia envolve o estudo de estruturas eminentemente pequenas. A nanotecnologia pode ser definida de forma abrangente como o estudo, criação, design, síntese e implementação de materiais funcionais, sistemas e dispositivos por meio do controle de matéria na faixa de tamanho de 1–100 nm na escala nanométrica. Além disso, a manipulação de fenômenos inovadores e propriedades aprimoradas da matéria nesta escala nanométrica, também conhecida como nanotecnologia molecular, é um ponto mágico no comprimento da escala onde os menores aparelhos feitos pelo homem encontram as moléculas e átomos do universo [2,3,4 ]

O início do conceito de nanotecnologia e nanomedicina surgiu da ideia perspicaz de Feynman de que minúsculos nanorrobôs e dispositivos relacionados poderiam ser desenvolvidos, fabricados e introduzidos no corpo humano para reparar células em nível molecular. Embora mais tarde nas décadas de 1980 e 1990, este conceito inovador foi defendido nos famosos escritos de Drexler [5, 6], e nas décadas de 1990 e 2000 nos escritos populares de Freitas [7, 8]. Feynman ofereceu a primeira proposta conhecida de um procedimento nanomédico para curar doenças cardíacas. Em geral, a miniaturização de ferramentas médicas fornecerá abordagens mais precisas, controláveis, confiáveis, versáteis, econômicas e rápidas para melhorar a qualidade de vida humana [9]. Em 2000, pela primeira vez, a National Nanotechnology Initiative foi lançada; a partir de então, a modelagem de estruturas eletrônicas e moleculares de novos materiais, o estabelecimento de dispositivos fotônicos e eletrônicos em nanoescala [10, 11], o desenvolvimento de redes 3D, nanorobótica [12] e o advento da microscopia de força multifrequencial [13] o caminho para o surgimento da nanotecnologia molecular.

As nanopartículas são consideradas os blocos de construção essenciais da nanotecnologia. A presença de fortes ligações químicas, extensa deslocalização de elétrons de valência variando com tamanho e modificações estruturais em nanopartículas levam a diferentes propriedades físicas e químicas, incluindo pontos de fusão, propriedades ópticas, propriedades magnéticas, calores específicos e reatividade de superfície. Estas nanopartículas ultrafinas exibem propriedades completamente novas e melhoradas em comparação com sua contraparte em massa devido à variação nas características específicas, como tamanho, distribuição e das partículas que dão origem a uma área de superfície maior para a razão de volume [14,15,16]. Como o campo dos materiais nanoestruturados evoluiu, muitos rótulos e terminologias diferentes estão sendo usados, incluindo nanopartículas 3D, nanocristais, nanofilmes, nanotubos, nanofios e pontos quânticos com potencial promissor de um número infinito de propriedades [17]. Devido à variedade de aplicações potenciais (incluindo industriais e militares), os governos investiram bilhões de dólares em pesquisas em nanotecnologia. Os EUA investiram 3,7 bilhões de dólares por meio de sua Iniciativa Nacional de Nanotecnologia, e a União Européia também subsidiou 1,2 bilhão, e 750 milhões de dólares foram investidos pelo Japão [18].

Hoje, a nanotecnologia é uma das áreas mais inovadoras e de vanguarda do estudo científico e continua a progredir em taxas surpreendentes [19]. Por meio do avanço na nanotecnologia, muitas tecnologias de ponta se tornaram disponíveis para a entrega de medicamentos. Os pesquisadores investigaram extensivamente o potencial de nanodispositivos para distribuição controlada e específica de alvo de várias micro e macromoléculas, incluindo drogas, proteínas, anticorpos monoclonais e DNA (ácido desoxirribonucléico) em aplicações biomédicas multifacetadas como câncer [20, 21], vacinação [22] , dentais [23], inflamatórios [24] e outros distúrbios de saúde. É, portanto, uma necessidade do dia para demonstrar o uso eficiente de aplicações de nanotecnologia que variam de sistema de imagem in vivo para entrega controlada de drogas, para marcar o progresso atual e obter direções para pesquisas iminentes em campos médicos.

Nanossistemas farmacêuticos

A nanotecnologia farmacêutica pode ser classificada em duas categorias principais de nanoferramentas, ou seja, nanomateriais e nanodispositivos. Os nanomateriais podem ser categorizados posteriormente com base em três parâmetros básicos, incluindo estrutura, dimensão e composição de fase. As nanoestruturas são ainda classificadas em estruturas poliméricas e não poliméricas, incluindo nanopartículas, micelas, dendrímeros, conjugados de drogas, nanopartículas metálicas e pontos quânticos [25]. Com base em suas dimensões, os nanomateriais são classificados em quatro grupos, ou seja, materiais zero, um, dois e três nanodimensionais. De acordo com a composição da fase, esses nanomateriais podem ser categorizados em três grupos. Os nanodispositivos são subdivididos em três grupos, incluindo sistemas microeletromecânicos / sistema nanoeletromecânico (MEMS / NEMS), microarrays e respirócitos. Essas estruturas e dispositivos podem ser fabricados com um alto grau de propriedade funcional para uso em medicina para interagir com células em nível molecular, permitindo assim uma extensão de integração entre sistemas biológicos e tecnologia de ponta que não era possível anteriormente [26]. A classificação detalhada de nanoferramentas farmacêuticas é descrita com seus exemplos na Tabela 1.

Abordagens de fabricação

As tecnologias de nanodimensionamento alcançaram grande importância para a formulação de medicamentos pouco solúveis em água. Ao reduzir o tamanho das partículas para a faixa nanoescala, a taxa de dissolução e a biodisponibilidade aumentam devido ao aumento da área superficial, de acordo com a equação de Noyes-Whitney [27]. As abordagens usadas para os materiais de manufatura são categorizadas em técnicas de baixo para cima, técnicas de cima para baixo e a combinação de técnicas de baixo para cima e de cima para baixo. As técnicas de baixo para cima envolvem a construção de moléculas. Algumas das técnicas que seguem a abordagem de baixo para cima para a fabricação de materiais em nanoescala incluem técnicas de fase líquida com base em micelas inversas, deposição química de vapor (CVD), processamento sol-gel e automontagem molecular. Os componentes produzidos de baixo para cima são significativamente mais fortes do que os componentes da macroescala devido às forças covalentes que os mantêm unidos. Nas técnicas de cima para baixo, os materiais são micronizados por corte, entalhe e moldagem para a fabricação de nanomateriais. Os exemplos incluem moagem, deposição física de vapor, técnica hidrodérmica de galvanoplastia e nanolitografia [28]. Diferentes abordagens de fabricação com seus respectivos tipos são descritas na Tabela 2.

Aplicações biomédicas de nanotecnologia avançada

Imagens

Avanços tremendos foram relatados durante a última década, usando as ferramentas da nanotecnologia para imagens e terapia em pesquisas voltadas principalmente para as células cancerosas. Nanopartículas, com tamanho de 10-100 nm, oferecem um meio muito adequado para realizar modificações em nível molecular, como a imagem específica do local e direcionamento em células cancerosas [29]. A seção a seguir resume alguns avanços recentes nas técnicas de imagem.

Imagem de radionuclídeo

Devido à incapacidade de pequenas moléculas de serem visualizadas com a técnica não invasiva, os agentes de contraste direcionados ao local são empregados para identificar um biomarcador selecionado que é impossível de ser separado dos tecidos normais circundantes [30]. A imagem do radionuclídeo foi desenvolvida com o conceito de que a proteína expressa é sondada com um radiofármaco ou agente ou célula marcada com isótopo e é rastreada posteriormente in vivo [31]. A imagem por tomografia por emissão de pósitrons (PET) é usada em pacientes com câncer para obter imagens da resistência a múltiplas drogas através do transporte da glicoproteína P usando tetrofosmina 99 m e sestamibi como substratos radiomarcados para a glicoproteína P [32, 33]. O mecanismo de imagem é determinado pelo tipo de modalidade usada para a imagem, como nanocarreadores, incluindo lipossomas [34], dendrímeros [35], bolas de Bucky [36] e numerosos polímeros e copolímeros [37]. Eles podem ser preenchidos com o grande número de partículas de imagem, como compostos opticamente ativos e radionuclídeos para a detecção com equipamento de imagem. Os análogos de jasplacinolida marcados com BODIPY (dipirrometano de boro) foram usados ​​para visualizar os filamentos de actina de longa vida dentro das células vivas [38, 39].

O enorme crescimento da nanotecnologia está liderando as pesquisas em imagens moleculares com diversos agentes de contraste. Para obter uma imagem apropriada, o agente de contraste selecionado deve ter meia-vida mais longa, baixo sinal de fundo, ligação de epítopo específico e contraste aprimorado para aumento de ruído. A disponibilidade de um grande número de portadores é capaz de definir mais avanços na geração de imagens, com foco particular nos mecanismos moleculares e celulares da doença; isso criará mais oportunidades para o desenvolvimento racional de sistemas de imagem e de entrega de medicamentos [30].

Pontos quânticos

Os pontos quânticos semicondutores são agora usados ​​como uma nova classe de rótulos fluorescentes. Esses nanocristais semicondutores são uma ferramenta promissora para a visualização das células biológicas devido à sua fácil química de superfície, permitindo a biocompatibilidade e a conjugação aqui com alongamento do tempo de fluorescência [29, 40]. As propriedades de visualização de pontos quânticos (comprimento de onda de fluorescência) são fortemente dependentes do tamanho. As propriedades ópticas dos pontos quânticos dependem de sua estrutura, pois são compostos por uma camada externa e um núcleo metálico. Por exemplo, pontos quânticos de grafema (GQD), um tipo de nanomateriais de carbono com fluorescência verde, são feitos por corte de óxido de grafema solvotermicamente e são encontrados para dominar as propriedades de visualização [41].

O Quantum dot core é geralmente composto de seleneto de cádmio, sulfeto de cádmio ou telureto de cádmio. A camada externa é fabricada no núcleo com alta energia de gap de banda para fornecer isolamento elétrico com preservação das propriedades de fluorescência dos pontos quânticos. O núcleo sintonizado e as cascas com diferentes tamanhos e composições com propriedades de visualização de comprimento de onda específico fornecem um grande número de biomarcadores [40]. Os pontos quânticos são conjugados com diferentes ligantes para obter uma ligação específica aos receptores biológicos. Os ligantes direcionados ao tumor são ligados a pontos quânticos de polímero anfifílico e usados ​​para realizar estudos de imagem de câncer de próstata em camundongos [42]. Da mesma forma, os pontos quânticos oferecem vantagens significativas sobre os corantes convencionais, como emissão de largura de banda estreita, fotoestabilidade superior e espectro de absorção estendido para a fonte de excitação única. Além disso, o desafio da hidrofobicidade em pontos quânticos foi superado ao torná-los solúveis em água. Um exemplo de pontos quânticos aquosos com longo tempo de retenção em fluidos biológicos é o desenvolvimento de pontos quânticos de sulfeto de metal altamente fluorescente (MS) fabricados com grupos carregados contendo tiol [43]. Além disso, as propriedades únicas de fluorescência dos pontos quânticos os tornam ferramentas de imagem adequadas para as células cancerosas [42]. Os pontos quânticos ligados ao aptâmero de RNA A10 conjugado com doxorrubicina (QD-Apt-Dox) são o exemplo de imagem de células cancerosas direcionadas [44]. No entanto, o aumento da toxicidade dos pontos quânticos foi observado devido à incorporação de metais pesados, resultando em seu uso limitado para a imagem in vivo. No entanto, abordagens recentes enfocam a redução da toxicidade e o aumento da biocompatibilidade dos pontos quânticos para as células do corpo. Também vale a pena mencionar que os pontos quânticos com diâmetro inferior a 5,5 nm são excretados da urina de forma rápida e eficiente, resultando em toxicidade reduzida. Este fenômeno foi exibido pela síntese de cádmio livre, CulnS ₂ / ZnS (sulfeto de índio de cobre / sulfeto de zinco) como o núcleo e a concha dos pontos quânticos, o que resultou em maior estabilidade nas células vivas para imagens de linfonodos com uma clara redução na toxicidade local aguda [45, 46].

Biossensores

Uma das maiores conquistas em nanomateriais desde os últimos anos é o desenvolvimento de biossensores. Biossensores são os dispositivos que contêm o elemento sensor biológico que está conectado ou integrado ao transdutor. O biossensor exibe sua ação pelo reconhecimento de moléculas específicas no corpo com base em sua estrutura, incluindo antígeno de anticorpo, substrato de enzima e hormônio receptor. As duas propriedades principais do biossensor, incluindo sua especificidade e seletividade, dependem desse sistema de reconhecimento. Essas propriedades básicas dos biossensores são usadas principalmente para a concentração que é proporcional aos sinais [47,48,49].

Para produzir o biossensor com alta eficiência, o substrato selecionado para a dispersão do material de detecção é um pré-requisito. Diferentes tipos de nanomateriais incluindo pontos quânticos [50], nanopartículas magnéticas [51], nanotubos de carbono (CNTs) [52] e nanopartículas de ouro (GNPs) [53] são aplicados aos biossensores. As propriedades químicas, físicas, magnéticas, ópticas e mecânicas distintas do nanomaterial levam a sua especificidade e sensibilidade aumentadas para detecção. Biossensores contendo GNPs têm oferecido um ambiente compatível para as biomoléculas que aumentam a concentração de biomoléculas imobilizadas na superfície do eletrodo. Isso resultou em maior sensibilidade dos biossensores [54, 55]. As superfícies de eletrodo mais amplamente utilizadas nos biossensores são o eletrodo de carbono vítreo (GCE), que são modificados a partir de GNPs. Além disso, eles mostraram melhor sensibilidade, bem como estabilidade eletroquímica. Nesse sentido, o azul de metileno (MB) e os GNPs são facilmente montados e modificados através da técnica camada por camada (LBL) na forma de filmes sobre GCE, a fim de detectar a concentração de gonadotrofina coriônica humana (HCG) [56]. Devido à grande área de superfície contida pelas nanopartículas para carregar o anti-HCG, esses imunossensores têm potencial para serem usados ​​para detectar as concentrações de HCG em amostras de sangue ou urina humana. Da mesma forma, os CNTs encontraram grandes aplicações em engenharia biomédica, bioanálise, bio-sensoriamento e nanoeletrônica [57,58,59]. Além disso, nanotubos de carbono de paredes múltiplas (MWNT) na forma de camadas de polímeros bio-nanocompósitos têm potencial para serem usados ​​para a detecção de DNA [60]. Além disso, as nanopartículas magnéticas também encontraram amplas aplicações devido às suas propriedades magnéticas, incluindo agente de contraste de imagem por ressonância magnética (MRI) [61], hipertermia [62], imunoensaio [63], reparo de tecido [64], separação de células [65], Sensor GMR [66] e entrega de droga ou gene [67].

Da mesma forma, um novo tipo de microesferas magnéticas de quitosana (MCMS) também foi produzido simplesmente usando quitosana e nanopartículas magnéticas revestidas de carbono [68]. Neste estudo, a hemoglobina também foi imobilizada com sucesso na superfície GCE modificada por MCMS usando glutaraldeído como agente de reticulação. Outra aplicação importante de biossensores está na tecnologia óptica, que inclui a detecção de vários tipos de oligonucleotídeos de DNA usando sondas SsDNA-CNT como biossensores [69]. Da mesma forma, biossensores baseados em lipossomas também ganharam atenção considerável, visto que têm sido usados ​​no monitoramento de pesticidas organofosforados, incluindo paraoxon e diclorvos em níveis mínimos [70].

Nanopartículas magnéticas

Nanopartículas magnéticas (MNPs) fornecem propriedades magnéticas exclusivas, pois têm a capacidade de atuar no nível molecular ou celular das interações biológicas, o que as torna os melhores compostos como agentes de contraste em ressonância magnética e como transportadores na liberação de medicamentos. Os avanços recentes na nanotecnologia têm ganhado atenção por auxiliar na modificação das propriedades e recursos dos MNPs para as aplicações biomédicas. In this respect, the liver tumor and metastasis imaging via RES-mediated uptake of superparamagnetic iron oxides (SPIOs) has been shown to be capable of the differentiation of the lesions that are as small as only 2–3 mm [70, 71]. Moreover, these ultra-small supermagnetic iron oxides (USPIOs) are also very effective in the imaging of the metastasis of the lymph nodes with only 5 to 10 mm of diameter [72]. Furthermore, importance of this noninvasive approach has also been shown in the detection of the lymphatic dissemination as it is considered an important part in the staging as well as in identifying the treatment approaches for the breast colon and prostate cancers [73].

Drug Delivery

Nanotechnology is an attractive tool for disciplines ranging from materials science to biomedicine because of their different physical, optical, and electronic characteristics. The most effective research areas of nanotechnology are nanomedicine that applies nanotechnology principles for the treatment, prevention, and diagnosis of diseases. Moreover, many products of nanomedicine have been marketed due to the surge in nanomedicine research during the past few decades, around the globe. Currently, nanomedicine is influenced by drug delivery systems, accounting for more than 75% of the total sales [74]. In this regards, nanoparticle-based drug delivery platforms have gain the trust of scientists for being the most appropriate vehicles in addressing the pharmacokinetic drawbacks associated with conventional drug formulations [75]. Hence, various nanoforms have been attempted as drug delivery systems such as liposomes, solid lipid nanoparticles, dendrimers, and solid metal-containing NPs, to enhance the therapeutic efficacy of drugs [76, 77]. Some of the major fields of interest are discussed below.

Ophthalmology

Drug delivery through the ophthalmic route is highly attractive yet challenging for the pharmaceutical scientists. The eye is a tiny intricate organ with multi-compartments. Its biochemistry, physiology, and anatomy have made it most impermeable to the xenobiotic. Common conditions that demand ocular administration contain the eye infections such as, conjunctivitis along with the corneal disorders like glaucoma. The most common drug classes used in the ocular delivery include mydriatics or cycloplegics miotics, anti-infective, anti-inflammatory, diagnostics, and surgical adjuvants. For the small ocular irregularity, gene therapy is required too, and a large amount of work is being conducted within this area. Nanocarrier supported approaches have got attention of the scientists for their suitability and specificity. It has been reported that particulate delivery system such as microspheres and nanoparticles and vesicular carriers like liposomes, niosomes, pharmacosomes, and discomes improved the pharmacokinetic and pharmacodynamics properties of various types of drug molecules [76]. Many novel controlled drug delivery systems have been emerged including hydrogels, muco-adhesive polymers, microemulsions, dendrimers, iontophoretic drug delivery, siRNA-based approaches, stem cells technology, non-viral gene therapy, and laser therapy with the sclera plugs [78]. Different systems for drug delivery are costumed for the delivery of drug through the ocular route. The chief goal of all the drug delivery systems is to improve the residence period, enhance the corneal permeability, and liberate the drug at posterior chamber of eye, leading to increased bioavailability and improved patient compliance [79].

Abrego et al. prepared PLGA (poly lactic co-glycolic acid) nanoparticles of pranoprofen for ophthalmic delivery in the form of hydrogel. This hydrogel formulation have suitable rheological and physicochemical properties for the ocular delivery of pranoprofen with improved biopharmaceutical outline of the drug. Moreover, it intensified the local anti-inflammatory and analgesic results of the drug, resulting in improved patient’s compliance [80]. In another study, cefuroxim loaded nanoparticles of chitosan were developed using a double crosslinking in double emulsion technique. The inference point out chitosan-gelatin particles as potently practical candidates for DD at intraocular level [81]. Moreover, diclofenac loaded N-trimethyl chitosan nanoparticles (DC-TMCNs) were developed for ophthalmic use to improve ocular bioavailability of the drug [82]. Furthermore, nanosized supramolecular assemblies of chitosan-based dexamethasone phosphate have been developed for improved pre-corneal drug residence time due to its muco-adhesive characteristics. These nanoparticles interact strongly with both ocular surface and drug and protect the drug from metabolic degradation leading to extended pre-corneal residence [83]. Glaucoma, an ophthalmic disease, was treated with brimonidine-based loaded sustained release solid lipid nanoparticles using glyceryl monostearate as solid lipid [84, 85]. Similarly, daptomycin-loaded chitosan-coated alginate (CS-ALG) nanoparticles were developed with a suitable size for ocular applications and high encapsulation efficiency (up to 92%). This study revealed that daptomycin nanocarrier system could be used in future to deliver this antibiotic directly into the eye, in order to act as a prospective therapy against bacterial endophthalmitis and as an efficient alternative to chitosan nanoparticles [86].

One of the major causes of short- and long-term failure of grafts in the corneal transplantation is the immunologic graft rejection. For this purpose, PLGA-based biodegradable nanoparticle system of dexamethasone sodium phosphate (DSP) was prepared, resulting in the sustained release of the corticosteroids in order to prevent the rejection of corneal graft [87]. Moreover, MePEG-PCL (polyethylene glycol-poly caprolactone) nanoparticles of curcumin were reported, and they showed increased efficiency, enhanced retention of curcumin in the cornea, and significant improvement in prevention of the corneal neovascularization over free curcumin [88]. Likewise, silver nanoparticle-infused tissue adhesive (2-octyl cyanoacrylate) were developed with enhanced mechanical strength and antibacterial efficacy. These doped adhesive (silver nanoparticles) supported the use of tissue adhesives as a viable supplement or alternative to sutures [89].

Pulmonology

Lung diseases probably asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and lung cancer have a high occurrence and are often life threatening. For instance, it is described that COPD is the fourth major cause of death, and lung carcinoma is the most prevailing cause of cancer deaths worldwide. Nanoparticles are scrutinized as a choice to improve therapy of these severe diseases [90]. Various drug-laden nanoparticles have been utilized for their local and systemic effects in the treatment of lung diseases. Delivery of curative agents to the place of action for lung diseases may permit for effective treatment of chronic lung infections, lung cancers, tuberculosis, and other respiratory pathologies [91]. The nanocarriers used for this purpose include liposomes, lipid- or polymer-based micelles, dendrimers, and polymeric NPs [92]. Polymeric NPs are of prenominal interest, as the polymers can be co-polymerized, surface modified, or bio-conjugated for ameliorate targeting capacity and distribution of the encapsulated agents. The generally used nanocarriers in pulmonary drug delivery contain natural polymers such as gelatin, chitosan, and alginate and synthetic polymers like poloxamer, PLGA, and PEG [93].

It was observed that PLGA NPs exhibit the most convenient set of characteristics as carriers for pulmonary protein/DNA delivery while gelatin NPs are an agreeable reciprocal choice [94]. Similarly, anisotropic or Janus particles of doxorubicin and curcumin were formulated to cargo the anticancer drugs for the treatment of lung cancer through inhalation. The particles were formulated by using the biocompatible and biodegradable materials binary mixtures. These particles did not exhibit geno- and cytotoxic consequence. The cancer cells internalize these Janus particles and massed them in the nucleus and cytoplasm leading to prolonged retention. Moreover, polyamidoamine (PAMAM) dendrimers were evaluated as nanocarriers for pulmonary delivery of the model weakly soluble anti-asthma pharmaceutical beclometasone dipropionate (BDP) using G3, G4 and G4 [12] dendrimers. This study showed that BDP-dendrimers have potential for pulmonary inhalation using air-jet and vibrating-mesh nebulizers. Furthermore, it was observed that the aerosol characteristics were influenced by nebulizer design rather than dendrimers generation [95]. Additionally, engineered nanoparticles (ENP), composed of inorganic metals, metal oxides, metalloids, organic biodegradable, and inorganic biocompatible polymers were used efficiently as carriers for the vaccine and drug delivery and for the management of a variety of lung diseases. Properties and efficacious effects of ENPs on lungs are represented in Fig. 1. Inorganic ENP (silver, gold, and carbon ENP), metal oxides ENP (iron oxide, zinc oxides, and titanium dioxide), and organic ENP (Lipid-based, polysaccharide-based, polymer matrix-based) were developed and evaluated for pulmonary immune hemostasis. As well as being relatively secure carriers, modern studies indicated ENP cable of supervening beneficial outcomes with anti-inflammatory properties (e.g., silver and polystyrene) and imprinting of the lung which present the maintenance of immune homeostasis (e.g., polystyrene). Further knowing of the mechanisms may help in better understanding the useful effects of ENP on pulmonary immune homeostasis and/or management of inflammatory lung disease [96].

Properties and efficacious effects of ENPs on lungs

It is important to state that functionalized cationic lipo-polyamine (Star:Star-mPEG-550) have been recently developed for the siRNA (short interference RNA) in vivo delivery to the pulmonary vascular cells. This balanced lipid formulation intensify the siRNA retention in the lungs of mouse and accomplished significant disassemble of the target gene. The results were found useful and with reduced toxicity of miRNA-145 inhibitor delivery to the lung by using the functionalized cationic lipopolyamine nanoparticles to recruit the pulmonary arteriopathy and rectify function of heart within rats with intense pulmonary arterial hypertension (PAH) [97].

Cardiovascular System

Cardiovascular disease is the ailment that affects the cardiovascular system, vascular diseases of the brain and kidney, and peripheral arterial disorder. Despite of all advances in pharmacological and clinical management, heart failure is a foremost reason of morbidity worldwide. Many novel therapeutic strategies, embody cell transplantation, gene delivery or therapy, and cytokines or other small molecules, have been studied to treat heart failure [98]. An inadequate number of people are affected in developing countries; over 80% of deaths due to cardiovascular disorder take place in underdeveloped countries and occur almost evenly in male and females [99]. Mathers et al. in 2008 estimated that there are 9.4 million deaths each year [100]. This concludes 45% of deaths caused by coronary heart disease and 51% of deaths due to heart strokes [101]. There are many distinct types of drug delivery vehicles, like polymeric micelles, liposomes, dendrimers, lipoprotein-supported pharmaceutical carriers, and nanoparticle drug carriers.

Chitosan-based liposomes of sirolimus having ≥83% entrapment efficiency were developed for the treatment of restenosis and have been proved a novel platform for efficient targeted delivery [102]. Similarly, bile salt-enriched niosomes of carvedilol with 85% entrapment efficiency have resulted in enhanced bioavailability of drug, and thus, better therapeutic effect [103] was obtained. Inhibition of restenosis in balloon-injured carotid artery is achieved in rats by developing PLGA-based nanoparticles encapsulating AGL 2043 and AG1295, selective blockers of platelet-derived growth factors (PDGF) receptors [104]. Angiogenic therapy of myocardial ischemia with vascular endothelial growth factor (VEGF) is a favorable approach to overcome hypoxia and its sequel effects. Polymeric particles loaded with VEGF have been proved a promising system for delivery of cytokines to rat myocardial ischemic model. This approach could be further explored for clinical studies [105]. Coenzyme Q10 (CoQ10) owing to its role in mitochondrial electron transport chain appears to be a reliable candidate to treat myocardial ischemia (MI) but its poor biopharmaceutical characteristics needed to be addressed by developing promising delivery approaches. Polymeric nanoparticles were developed to encapsulate CoQ10 to overcome its poor pharmaceutical properties and administered to MI-induced rats. Cardiac function was analyzed by determining ejection fraction before and after 3 months of therapy. Results showed significant betterment in the ejection fraction after 3 months [106].

Oncology

Cancer is a prime cause of mortality around the globe. The World Health Organization determines that 84 million people die of cancer between 2005 and 2015. The eventual target of cancer therapeutics is to increase the life span and the quality of life of the patient by minimizing the systemic toxicity of chemotherapy [107]. Chemotherapeutic agents have widely been studied in oncology for the past 25 years, but their tumor specificity is unsatisfactory and therefore exhibit dose-dependent toxicity. To overcome this limitation, recent interest has been centered on developing nanoscale delivery carriers that can be targeted directly to the cancer cell, deliver the drug at a controlled rate, and optimize the therapeutic efficacy [108, 109]. Passive and active targeting is used to deliver the drug at its tumor site. The passive phenomenon called the “enhanced permeability and retention (EPR) effect,” discovered by Matsumura and Maeda, is the dominated pathway used for chemotherapeutics [110, 111]. Active targeting is achieved by grafting ligand at the surface of nanocarriers that bind to receptors or stimuli-based carriers, e.g., dual reverse thermosensitive [112], photo-responsive [113], magnetic nanoparticles [114], and enzymatically activated pro-drugs [115]. Nanoparticles (NPs) can be conjugated with various smart therapeutic carriers like polymeric nanoparticles [116], micelles [117], liposomes [118], solid lipid nanoparticles (SLNs) [119], protein nanoparticles [120], viral nanoparticles [121], metallic nanoparticles [122], aptamers [123], dendrimers [124], and monoclonal antibody [125] to improve their efficacy and decrease the systemic toxicity. Table 3 summarizes the different approaches for drug deliveries which are widely studied to target the tumor with maximize therapeutic response and minimum toxicity.

Biodegradable poly (o-caprolactone) nanocarriers loaded with tamoxifen were developed for the management of estrogen receptor-specific breast cancer [126]. This study suggested that the nanoparticle preparations of selective estrogen receptor modulators deliver the drug in the specific estrogen receptor zone resulting in enhanced therapeutic efficacy. Similarly, a nanoconjugation of doxorubicin and cisplatin was developed by Chohen et al. [127], which have exhibited enhanced efficiency and reduced side effects of the loaded drugs in the treatment of localized progressive breast cancer. Likewise, chemotherapeutic drug oxaliplatin-loaded nanoparticulate micelles were prepared by Cabral et al. [128], with sustained release of loaded drug in the tumor microenvironment, resulted in enhanced antitumor effect [128]. Furthermore, SLN loaded-5-FU resulted in enhanced bioavailability and sustained release of the encapsulated anticancer drug, leading to enhanced antitumor effect [129].

Conclusions

Nanotechnology is subjected to inordinate progress in various fronts especially to make innovations in healthcare. Target-selective drug delivery and approaches for molecular imaging are the areas of prime importance for research where nanotechnology is playing a progressive role. This review provides readers with a wide vision on novel ongoing potentialities of various nanotechnology-based approaches for imaging and delivery of therapeutics. In order to obtain effective drug delivery, nanotechnology-based imaging has enabled us to apprehend the interactions of nanomaterials with biological environment, targeting receptors, molecular mechanisms involved in pathophysiology of diseases, and has made the real time monitoring of therapeutic response possible. Development of analytical technologies to measure the size of particles in nanometer ranges, and advent of latest manufacturing approaches for nanomaterials, has resulted in establishment of more effective methods for delivery of therapeutics for the treatment of ophthalmological, pulmonary, cardiovascular diseases, and more importantly cancer therapy. These new drug therapies have already been shown to cause fewer side effects and be more effective than traditional therapies. Furthermore, the imaging techniques have enhanced the determination of tumor location in human bodies and their selective targeting. Altogether, this comparatively new and thriving data suggest that additional clinical and toxicity studies are required further on the “proof-of-concept” phase. Nanomedicine cost and manufacturing at larger scale is also a matter of concern that needs to be addressed. Notwithstanding, future of nanomedicines is propitious.

Abreviações

AIE:

Aggregation-induced emission

BDP:

Beclometasone dipropionate

BODIPY:

Boron dipyrromethane

CNTs:

Nanotubos de carbono

COPD:

Chronic obstructive pulmonary disease

CulnS₂ /ZnS:

Copper indium sulfide/zinc sulfide quantum dots

CVD:

Deposição de vapor químico

DNA:

Deoxyribonucleic acid

ENPs:

Engineered nanoparticles

EPR:

Enhanced permeability and retention

GCE:

Eletrodo de carbono vítreo

GNPs:

Nanopartículas de ouro

GQD:

Grapheme quantum dots

HCG:

Human chorionic gonadotrophin

MEMS:

Microelectromechanical systems

MI:

Myocardial ischemia

MNPs:

Magnetic nanoparticles

MSNs:

Mesoporous silica nanoparticles

MWNT:

Multi-walled carbon nanotubes

NEMS:

Nanoelectromechanical system

PAH:

Pulmonary arterial hypertension

PCL:

Poly caprolactone

PDGF:

Platelet-derived growth factors

PEG:

Poly ethylene glycol

PET:

Positron emission tomography

PLGA:

Poly lactic-co-glycolic acid

ROS:

Reactive oxygen species

SiRNA:

Short interference RNA

SLNS:

Solid lipid nanoparticles

SPIOs:

Superparamagnetic iron oxides

VEGF:

Vascular endothelial growth factor

Efeito do polietileno glicol no fotocátodo de NiO Investigação sobre polarização de superfície de heteroestrutura GaN / AlGaN / GaN capeada por Al2O3 por espectroscopia de fotoelétrons de raios-X com resolução de ângulo