Síntese em Uma Etapa de Esferas de Carbono Mesoporoso Hidrofílico Dopadas com Nitrogênio a Partir de Quitosana para Liberação Aprimorada de Hidroxicamptotecina

Resumo

Relatamos uma abordagem de secagem por spray em etapa única que gera esferas de carbono mesoporoso dopadas com nitrogênio e hidrofílicas (NMCs‑x/3, x = 5, 6, 7, 8) através do acoplamento de quitosana, copolímero tribloco F127 e ortossilicato de tetraetila (TEOS). Os materiais resultantes exibem alta área superficial específica (até 2061,6 m² g⁻¹), janela estreita de tamanho de poro (2,01–3,65 nm) e teor significativo de nitrogênio (4,75–6,04 %). A hidrofilicidade aumenta com o nitrogênio superficial, correlacionando-se com adsorção superior de hidroxicamptotecina (HCPT): qₙₘᶜₛ‑5/3 > qₙₘᶜₛ‑6/3 > qₙₘᶜₛ‑7/3 > qₙₘᶜₛ‑8/3. O NMC‑5/3 atinge carregamento saturado de HCPT de 1013,51 mg g⁻¹ e taxa de dissolução de 93,75 %. Esses achados demonstram uma plataforma escalável para carregar agentes antitumorais pouco solúveis com perfis de liberação ajustáveis.

Introdução

Materiais mesoporosos — incluindo sílica, zeólitas e carbono — tornaram-se indispensáveis na biomedicina devido à sua alta área superficial, estruturas de poros robustas e estabilidade química. Entre eles, o carbono mesoporoso destaca-se pela superior área superficial, volume de poros e resistência térmica, tornando-se um carreador atraente para fármacos antitumorais hidrofóbicos como camptotecina, doxorrubicina e paclitaxel.

Precursores de carbono convencionais como resinas fenólicas e sacarose levantam preocupações ambientais ou envolvem sínteses caras e multi-etapas. Além disso, o carbono dessas fontes frequentemente exibe pouca hidrofilicidade, limitando sua aplicação em formulações injetáveis ou de administração sistêmica. A dopagem de nitrogênio pós-síntese ou oxidação ácida pode melhorar a hidrofilicidade, mas tipicamente danifica a estrutura de poros ou adiciona complexidade.

Quitosana — um polissacarídeo naturalmente abundante, biocompatível, rico em grupos –OH e –NH₂ — oferece duplo papel como fonte de carbono e nitrogênio. Estudos prévios usando quitosana e F127 produziram carbonos mesoporosos com ampla distribuição de poros e baixas áreas superficiais. Para superar essas limitações, introduzimos o TEOS como segundo template que, por hidrólise e policondensação, forma grupos Si–OH que interagem com os grupos funcionais da quitosana, estabilizando a rede porosa durante a carbonização.

Este estudo detalha a síntese em uma etapa por secagem por spray de esferas de carbono mesoporoso dopadas com nitrogênio e hidrofílicas (NMCs‑x/3). Variamos sistematicamente a razão carbono-silício (C/Si) para ajustar a estrutura de poros, teor de nitrogênio e hidrofilicidade, e avaliamos sua capacidade de carregar e liberar o fármaco anticancerígeno pouco solúvel hidroxicamptotecina.

Materiais e Métodos

Materiais e Reagentes

Copolímero tribloco F127 (Mw ≈ 12 600, Sigma‑Aldrich), TEOS (Aladdin), quitosana (≥ 95 % desacetilação, Aladdin), HCPT (Chengdu Yuancheng) e reagentes padrão de laboratório foram utilizados como recebidos. Água deionizada foi empregada em todo o processo.

Preparação das NMCs

Soluções de quitosana (2,1 % p/p) foram preparadas dissolvendo 7,0, 8,4, 9,8 ou 11,2 g de quitosana em ácido acético 5 % a 40 °C. Em paralelo, 2,1 g de F127 foram dissolvidos em 50 mL de etanol, aos quais se adicionaram 15,6 mL de TEOS e 15 mL de HCl 0,2 M. Após 10 min, a mistura foi combinada com a solução de quitosana e agitada por 60 min, seguida de repouso por 60 min. Secagem por spray (entrada 170 °C, fluxo 3,5 mL min⁻¹) produziu um pó composto (CS/SiO₂/F127). O pó foi calcinado em atmosfera de nitrogênio: 400 °C (2 h) para remover F127, seguido por 900 °C (2 h) para carbonizar a matriz. Imersão subsequente em NaOH 1 M a 85 °C removeu a sílica, produzindo as NMCs‑5/3, ‑6/3, ‑7/3 e ‑8/3 finais.

Caracterização

Áreas superficiais BET e distribuições de tamanho de poro foram medidas por adsorção de N₂ (Micrometrics ASAP2020). Composição elementar (C, H, O, N) foi determinada por análise elementar. Evolução térmica foi monitorada via TGA (Netzsch STA 449C). Padrões de XRD (Bruker D8, CuKα) revelaram assinaturas de carbono amorfo. TEM (FEI Tecnai G2) visualizou a morfologia. XPS (Thermo Scientific Escalab 250XI) identificou espécies de nitrogênio. Ângulos de contato com água foram registrados com Dataphysics OCA25.

Carregamento e Liberação de HCPT

HCPT foi dissolvido em etanol (0,2–1,2 mg mL⁻¹) e misturado com 20 mg de cada NMC a 37 °C por 24 h. O teor de fármaco foi quantificado por UV–Vis (λ = 385 nm). Estudos de liberação empregaram diálise contra PBS (pH 7,4 ou 5,0, 0,1 % Tween‑80) a 37 °C, com amostragem a cada 1–12 h. Cinéticas de liberação foram ajustadas ao modelo de Ritger–Peppas.

Resultados e Discussão

Comportamento Térmico e Estratégia de Calcinação

TGA do composto CS/SiO₂/F127 mostra ~55 % de perda de massa abaixo de 500 °C, principalmente da pirólise de F127 e quitosana, com platô acima de 800 °C confirmando carbonização completa. Manutenção a 400 °C por 2 h remove eficientemente o F127, enquanto etapa final a 900 °C preserva nitrogênio e melhora a grafitização.

Estrutura de Poros e Morfologia

Análise BET revela que a série NMCs‑x/3 exibe área superficial máxima (2061,6 m² g⁻¹) e volume de poros (0,77 cm³ g⁻¹) na razão C/Si 7:3. A distribuição de tamanho de poro (2,01–3,65 nm) alinha-se bem com as dimensões da HCPT, facilitando carregamento eficiente. Imagens de TEM confirmam partículas esféricas < 1 µm com mesoporosidade do tipo worm-like.

Composição e Dopagem de Nitrogênio

FTIR e XPS confirmam a presença de espécies de nitrogênio piridínico, pirrólico e quaternário. Teor de nitrogênio diminui de 6,04 % (NMC‑5/3) para 4,75 % (NMC‑8/3), correlacionando-se com o aumento da razão C/Si. A razão D/G de Raman segue a mesma tendência, indicando maior desordem em maiores cargas de nitrogênio.

Hidrofilicidade

Medidas dinâmicas de ângulo de contato mostram que NMC‑5/3 atinge < 20° em 0,45 s, marcadamente mais rápido que NMC‑8/3 (2,71 s). Nitrogênio superficial e rugosidade aumentados promovem ligações de hidrogênio com água, melhorando a molhabilidade — característica crítica para formulações injetáveis.

Adsorção e Liberação de HCPT

Isotermas de adsorção ajustam-se ao modelo de Langmuir, resultando em carregamento máximo de 1013,51 mg g⁻¹ para NMC‑5/3. A ordem de capacidade de carregamento corresponde ao teor de nitrogênio. XRD de amostras carregadas com HCPT mostra perda de picos cristalinos, indicando estado amorfo do fármaco que acelera a dissolução. Estudos de liberação demonstram que 86,7–93,8 % de HCPT é liberado em 12 h a pH 7,4, com liberação mais lenta a pH 5,0, adequado para microambientes tumorais. Maior teor de nitrogênio retarda a liberação devido a interações fármaco-carreador mais fortes, oferecendo perfil de liberação ajustável.

Conclusão

Estabelecemos uma síntese escalável em uma etapa de esferas de carbono mesoporoso dopadas com nitrogênio e hidrofílicas a partir de quitosana, F127 e TEOS. A razão C/Si ótima (7:3) produz a maior área superficial, volume de poros e teor de nitrogênio, traduzindo-se em carregamento superior de HCPT e liberação controlável. A hidrofilicidade aprimorada e cinéticas de liberação ajustáveis posicionam esses materiais como carreadores promissores para fármacos antitumorais pouco solúveis.